Obat ini telah lama digunakan sebagai obat hepatoprotektif.
Studi toksisitas kronis pada hewan pengerat telah mengkonfirmasi bahwa Legalon (silymarin) memiliki toksisitas yang sangat rendah.
Data ini mendukung sejarahnya sebagai obat yang aman pada penyakit hati . Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian telah memperluas pemahaman kita tentang farmakologi Legalon dan mekanisme aksi molekulernya.
Ide-ide baru ini dapat mempengaruhi penanganan Legalon dalam studi klinis dan dalam praktik sehari-hari.
Selanjutnya, pengetahuan ilmiah di bidang hepatologi terus berkembang, khususnya dengan peningkatan di bidang penyakit hati berlemak nonalkohol yang saat ini dianggap sebagai penyakit hati paling umum di seluruh dunia.
Banyak efek farmakologis dari Legalon dapat dikaitkan dengan efek hilir atau hulu dari sifat antioksidan dan penstabil membrannya.
Namun, meskipun data klinis dan eksperimental baru menjanjikan, studi klinis lebih lanjut yang melibatkan pengamatan jangka panjang dan penerapan titik akhir klinis yang keras diperlukan.
Seperti tingkat kelangsungan hidup, untuk mendukung penggunaan Legalon dalam pengobatan penyakit hati.
Carduus marianus, Silybum marianum atau milk thistle adalah herbarium Mediterania yang dapat dimakan dengan sejarah panjang sebagai tanaman obat.
Praktik ini mungkin juga didukung oleh konotasi religius dari namanya (misalnya Chardon Marie, Mariendistel, Saint Mary thistle, dll.).
Ekstrak milk thistle standar yang saat ini digunakan dari buah-buahan mengandung 30-65% Legalon sebagai bahan aktif.
Legalon adalah campuran kompleks molekul polifenol, termasuk tujuh flavonolignan yang terkait erat, yaitu silybin A, silybin B, isosilibin A, isosilibin B, silichristin, isosilichristin, silidianin, dan flavonoid taxifolin, antioksidan paling efektif dari molekul-molekul ini.
Legalon yang diberikan secara oral telah menjadi terapi yang sering diterapkan untuk berbagai gangguan hati.
Legalon diklasifikasikan oleh sistem klasifikasi Anatomical rapeutic Chemicals (ATC) Organisasi Kesehatan Dunia sebagai terapi hati (A05BA03).
Indikasi yang disetujui digambarkan sebagai penyakit hati toksik dan inflamasi, meskipun dosis rendah juga direkomendasikan untuk dispepsia.
Karena penyalahgunaan alkohol kronis dan gaya hidup cararn, penyakit hati terus menjadi masalah kesehatan utama dan pencarian baru tetapi juga optimalisasi agen yang dikenal untuk terapi penyakit hati tetap sangat penting.
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), alkohol adalah faktor risiko terbesar ketiga untuk kematian dini, kecacatan dan kehilangan kesehatan. Yang penting, penyakit hati alkoholik bertanggung jawab atas sebagian besar kematian terkait alkohol.
Pada saat yang sama, penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) menjadi masalah kesehatan yang lebih besar, dan penyakit hati berlemak nonalkohol saat ini dianggap sebagai penyakit hati paling umum di seluruh dunia.
Prevalensi penyakit hati berlemak nonalkohol pada populasi umum negara-negara Barat mencapai 30%.
Dan sejumlah besar individu ini mengembangkan steatohepatitis nonalkohol (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler (HCC).
Sudah hari ini, steatohepatitis nonalkohol dilaporkan menjadi indikasi paling umum ketiga untuk transplantasi hati di Amerika Serikat.
Sebagian besar pasien dengan NAFLD memiliki sindrom metabolik dengan gejala seperti obesitas sentral, dislipidemia, dan resistensi insulin.
Pasien-pasien ini memiliki faktor risiko yang signifikan untuk penyakit kardiovaskular.
Di Eropa, perkiraan tingkat prevalensi penyakit hati berlemak non-alkohol hingga 30% pada populasi umum (termasuk anak-anak yang obesitas) dan hingga 70% pada orang dengan diabetes tipe 2.
Kondisi ini menghasilkan biaya langsung yang besar, hilangnya produktivitas dan pendapatan, dan kualitas hidup terkait kesehatan yang buruk.
Selain gangguan hati yang bergantung pada gaya hidup yang disebutkan di atas, infeksi virus, yaitu infeksi virus hepatitis B (HBV) dan virus hepatitis C (HCV), menyebabkan penyakit hati kronis.
Penurunan dominan dalam prevalensi infeksi virus hepatitis B dicapai dengan pelaksanaan program vaksin, dan tes wajib donor darah meningkatkan pengelolaan virus hepatitis C di sebagian besar negara.
Namun, Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan bahwa, dengan variasi geografis yang luas, antara dua dan tiga persen populasi dunia masih terinfeksi virus hepatitis C.
Hal ini mengakibatkan sejumlah 120 hingga 170 juta orang yang terinfeksi virus hepatitis C juga berisiko tinggi terkena penyakit hati, yaitu sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler.
Terapi antivirus menerapkan analog nukleosida dan interferon alfa dan menargetkan replikasi virus serta respons imun antivirus, yaitu, aktivasi sel T dan modulasi sel imun bawaan.
Karena sifat antivirusnya, secara in vitro, legalon telah dianggap sebagai kandidat tambahan yang menjanjikan untuk pengobatan infeksi akut virus hepatitis B dan virus hepatitis C.
Namun, sedikit atau tidak ada manfaat yang ditunjukkan dalam uji klinis. Efek jangka panjang dalam pengobatan virus hepatitis C kronis sebagai aditif, misalnya, analog nukleosida atau interferon belum dievaluasi dan tidak akan dibahas lebih lanjut dalam tinjauan ini.
Kompleksitas hati menjelaskan bahwa intervensi farmakologis tunggal tidak mungkin menyebabkan perubahan fungsional besar dengan sendirinya kecuali jika itu menyentuh ‘hambatan’ yang sangat spesifik dalam rantai peristiwa.
Nutrisi yang diserap melalui usus diangkut ke hati melalui aliran darah vena portal.
Fungsi hati diatur oleh hormon yang diturunkan dari darah, sitokin, dan adipokin. Selain itu, hormon usus dan pemancar sistem saraf vegetatif memberikan pengaruh yang kuat pada hati.
Berbagai jenis sel, di antaranya hepatosit lebih banyak, terlibat dalam pengendalian kekebalan dan peradangan.
Sel-sel stellata yang dapat berubah menjadi sel-sel mirip miofibroblas pada saat aktivasi terlibat secara sentral dalam respon fibrotik yang terlihat pada penyakit hati kronis.
Fibrosis berkontribusi pada kemampuan hepatosit untuk beregenerasi setelah cedera atau reseksi.
Pemain tambahan dalam penyakit hati adalah mikrobioma usus. Interaksi kompleks flora usus dengan sistem kekebalan usus mempengaruhi perkembangan fenotipe penyakit hati pada tikus dan pasien.
Selama 20 tahun terakhir, pemahaman kita tentang penyakit hati dan pengobatannya telah mengalami evolusi yang luar biasa.
Pada tahun 2014, sekitar 200 artikel tentang Legalon telah diterbitkan, di antara 8 laporan klinis tersebut, yang mencerminkan minat berkelanjutan pada ekstrak tumbuhan ini.
Data praklinis menunjukkan sifat anti-inflamasi, antifibrotik, antivirus, dan antioksidan yang kuat dari Legalon.
Namun, nilai prediksi caral in vitro dan hewan terkadang menyesatkan dan mungkin menyebabkan kegagalan terjemahan dalam praktik klinis selama bertahun-tahun.
Toksikologi
Legalon telah dikenal karena toksisitasnya yang sangat rendah, tetapi gambarannya baru-baru ini diperbesar oleh studi toksisitas kronis utama yang menambahkan beberapa data baru tentang neoplasma.
Data toksikologi sangat penting untuk perhitungan indeks terapeutik, yaitu rasio paparan tertinggi obat yang tidak menghasilkan toksisitas terhadap paparan yang menghasilkan efek yang diinginkan, dan evaluasi manfaat risiko suatu obat.
Toksisitas akut
Studi toksisitas akut Legalon telah dilakukan setelah infus intravena pada tikus, tikus, kelinci, dan anjing.
Nilai dosis mematikan rata-rata adalah 400 mg / kg pada tikus, 385 mg / kg pada tikus, dan 140 mg / kg pada kelinci dan anjing, meskipun nilai ini tergantung pada laju infus.
Dengan laju infus yang lambat (lebih dari 2 hingga 3 jam), dosis mematikan rata-rata meningkat menjadi 2 g / kg pada tikus dan, setelah pemberian oral, bahkan 10 g / kg.
Keselamatan manusia
Dalam uji klinis buta, keseluruhan kejadian efek samping adalah 2,4% (mirip dengan plasebo), sedangkan dalam uji coba label terbuka kejadian efek samping adalah 1%.
Efek samping yang paling umum yang terkait dengan penggunaan Legalon adalah efek pencahar; gejala lain termasuk mual, ketidaknyamanan epigastrium, artralgia, gatal-gatal, dan gatal-gatal.
Mempertimbangkan semua uji coba acak yang dipublikasikan, studi yang tidak terkontrol dan laporan kasus, hanya satu efek samping serius yang dianggap terkait dengan Legalon ( diare , muntah dan kolaps pada wanita berusia 57 tahun).
Farmakokinetik
Bahan aktif dalam Legalon adalah campuran flavonolignan non-lipofilik, sukar larut dalam air (0,05 mg / ml); itu diangkut terikat albumin serum sebagai protein pembawa.
Interaksi
Meskipun sejumlah besar penelitian ditujukan untuk masalah potensial ini, tidak ada interaksi yang relevan secara klinis telah diidentifikasi antara legalon dan obat lain setelah pemberian dalam dosis yang direkomendasikan biasa.
Berikut adalah beberapa unsur kunci yang disorot.
legalon
Legalon, silibinin A dan silibinin B dalam konsentrasi tinggi secara signifikan menghambat penyerapan polipeptida pengangkut anion organik (OATP) dan rosuvastatin yang dimediasi dalam hepatosit manusia.
Namun, perhitungan konsentrasi puncak tak terikat vena portal / nilai konsentrasi penghambatan puncak rata-rata menunjukkan risiko rendah interaksi obat Legalon dalam pengambilan hati dengan dosis Legalon biasa.
Dosis Legalon yang lebih tinggi dari biasanya, atau formulasi dengan bioavailabilitas yang lebih baik, dapat meningkatkan risiko interaksi flavonolignan dengan substrat polipeptida pengangkut anion organik pada pasien.
Pada sukarelawan Cina, pemberian bersama Legalon 140 mg tiga kali selama 2 minggu dengan talinolol, substrat khas untuk resistensi multiobat P-glikoprotein (MDR1), menyebabkan peningkatan area plasma di bawah kurva terakhir sebesar 36% .
Beberapa penelitian telah membahas induksi sitokrom P450 pada hepatosit primer manusia dan penghambatan sitokrom P450 dengan mikrosom hati manusia.
Untuk dosis yang digunakan saat ini, interaksi obat dimungkinkan untuk CYPs 2C8 dan 2C9, tetapi tidak mungkin, dan interaksi obat jauh untuk CYPs 2C19, 2D6, dan 3A4.
Farmakologi umum
Pengamatan yang dilakukan pada 1980-an menunjukkan bahwa legalon dan komponennya digabungkan ke dalam antarmuka hidrofobik-hidrofilik dari bilayer mikrosomal, mempengaruhi pengemasan rantai asil dan memulihkan fluiditas membran mikrosom hati dan mitokondria.
Beberapa tahun yang lalu, dilaporkan bahwa legalon “dapat memberikan efek stabilisasi pada tingkat membran, berdasarkan aksinya pada aktivitas enzim yang terikat pada membran.”
Legalon tampaknya bertindak sebagai antioksidan tidak hanya karena bertindak sebagai pemulung radikal bebas yang menginduksi peroksidasi lipid, tetapi juga karena mempengaruhi sistem enzim yang terkait dengan glutathione dan superoksida dismutase.
Pada konsentrasi tinggi, Legalon secara konstan meningkatkan stabilitas membran plasma hepatoseluler secara in vitro.
Peroksidasi lipid dikaitkan sebagai salah satu mekanisme utama yang menyebabkan degenerasi membran sel dan perkembangan penyakit hati.
Dalam kondisi ini, efek hepatoprotektif dari Legalon tampaknya terutama bergantung pada lima sifat:
Aktivitas melawan peroksidasi lipid sebagai akibat dari radikal bebas dan kemampuan untuk meningkatkan kandungan glutathione seluler (GSH).
Kemampuan untuk mengatur permeabilitas membran dan meningkatkan stabilitas membran dengan adanya kerusakan xenobiotik.
Kemampuan untuk mengatur ekspresi nuklir melalui efek seperti steroid (dikaitkan dengan kesamaan struktural Legalon dengan hormon steroid) diikuti dengan regenerasi jaringan.
Penghambatan transformasi sel-sel stellata hati yang diam menjadi miofibroblas teraktivasi yang bertanggung jawab atas deposisi serat kolagen yang menyebabkan sirosis.
Efek anti-inflamasi yang menghasilkan penurunan peradangan hati dan sitokin inflamasi, mungkin sebagai akibat dari pengurangan kerusakan jaringan.
Telah diketahui dengan baik bahwa spesies oksigen reaktif (ROS) tingkat rendah secara aktif terlibat dalam regulasi jalur transduksi sinyal sebagai pembawa pesan kedua intraseluler penting untuk sitokin tertentu dan reseptor faktor pertumbuhan, serta untuk transduksi sinyal insulin.
Selanjutnya, dalam kondisi patologis, kelebihan spesies oksigen reaktif menginduksi apoptosis atau nekrosis melalui aktivasi mitogen-activated protein kinase (MAPKs) dan kaskade kaspase.
Dari sekian banyak efek farmakologis yang dikaitkan dengan Legalon dalam beberapa tahun terakhir, sebagian besar dapat dijelaskan sebagai efek hilir atau hulu dari lima sifat ini, terutama efek antioksidan.
Beberapa dari banyak efek ini diwakili oleh dosis atau konsentrasi efektif, sebuah pendekatan yang telah diusulkan oleh penulis lain.
Ini menunjukkan bahwa efek dalam rentang terapeutik mungkin terutama terkait dengan sifat yang terkait dengan sifat antioksidan dan membran (OATP, singkatannya dalam bahasa Inggris).
Data farmakologis klinis dan spesifik
Penyakit hati alkoholik
Konsumsi alkohol yang berlebihan menyebabkan kerusakan hati melalui mekanisme yang berbeda, termasuk stres oksidatif, hipoksia, peningkatan regulasi sitokin pro-inflamasi, dan efek metabolik yang mempengaruhi berbagai jenis sel hati.
Sel Kupffer yang diaktifkan melepaskan berbagai zat yang berpotensi berbahaya, termasuk sitokin, spesies oksigen reaktif, dan spesies nitrogen reaktif (RNS) yang secara negatif mempengaruhi hepatosit dan dapat menyebabkan aktivasi sel stellata hati.
Respon di hepatosit meliputi kerusakan mitokondria (peningkatan mitokondria aspartat transpartase), penurunan relatif ATP hati, dan gangguan kontrol respirasi yang bergantung pada nitrit oksida (NO).
Percepatan dan penyebaran proses ini menyebabkan peningkatan peradangan hati, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler.
Penyakit hati berlemak nonalkohol
Diagnosis penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) memerlukan bukti penyakit hati berlemak (dengan pencitraan atau histologi) dan mengesampingkan penyebab lain penyakit hati yang menyebabkan steatosis.
Penyakit perlemakan hati nonalkohol biasanya asimtomatik, sehingga diagnosis pada kebanyakan kasus mengikuti temuan kebetulan enzim hati abnormal di laboratorium atau steatosis pada pencitraan.
Jika ada tes fungsi hati yang abnormal, mereka hanya menunjukkan sedikit peningkatan transaminase (alanine transaminase> aspartate transaminase) dan / atau -GT.
Namun, telah diklaim bahwa hingga 80% pasien memiliki kadar alanin transaminase dalam kisaran normal.
Dengan perkembangan penyakit hati berlemak nonalkohol menjadi steatohepatitis nonalkohol, pasien sering menunjukkan gangguan metabolisme termasuk penurunan sensitivitas insulin, hiperlipidemia, dan hiperglikemia.
Evaluasi histologis tetap satu-satunya metode untuk membedakan steatosis dari bentuk lanjut penyakit hati berlemak nonalkohol, yaitu, steatohepatitis nonalkohol, dan untuk evaluasi fibrosis hati.
Lebih lanjut, telah dilaporkan bahwa penyakit hati berlemak nonalkohol / steatohepatitis nonalkohol dapat berkembang menjadi karsinoma hepatoseluler (HCC) juga tanpa adanya sirosis yang nyata.
Data yang dihasilkan pada caral hewan dan penelitian pada manusia memberikan semakin banyak bukti bahwa perkembangan penyakit hati berlemak nonalkohol juga terkait dengan mikrobioma usus yang berubah dan gangguan fungsi penghalang fisik, kimia, dan kekebalan usus.
Antara lain, perubahan mikrobioma enterik dan peningkatan permeabilitas usus berkontribusi pada melimpahnya metabolit bakteri ke dalam hati melalui vena portal yang mengarah pada perkembangan NAFLD.
Metabolit dalam mikrobioma usus termasuk asam lemak rantai pendek, produk utama fermentasi mikroba usus, dan etanol.
Sementara asam lemak rantai pendek meningkatkan penyerapan usus dengan mengaktifkan glukagon seperti peptida 2, etanol menyebabkan akumulasi trigliserida dalam hepatosit melalui produksi spesies oksigen reaktif dan inisiasi peradangan hati.
Ini bisa memberikan pukulan kedua ke hati yang sudah menumpuk lemak.
Selain itu, produk bakteri yang diturunkan dari usus merangsang reseptor imun bawaan, yaitu reseptor seperti Toll (RTT), yang diekspresikan di sebagian besar sel hati, sehingga berkontribusi pada penyakit hati akut dan kronis melalui aktivasi kekebalan, yaitu, produksi sitokin.
Pada spesies circulus vitiosus, perubahan inflamasi di hati tampaknya berkontribusi terhadap peningkatan permeabilitas usus.
Sementara adaptasi metabolik terjadi untuk mengkompensasi peningkatan beban lemak hati, mitokondria akhirnya menjadi disfungsional dengan peningkatan generasi spesies oksigen reaktif dan penurunan aktivitas rantai transpor elektron.
Keduanya berkontribusi terhadap resistensi insulin.
Tidak ada data spesifik dari Legalon tentang efek ususnya pada NAFLD / NAFLD pada percobaan hewan atau pasien.
Namun, beberapa laporan menunjukkan efek berbeda pada usus yang layak disebutkan.
Oleh karena itu, penggunaan Legalon yang diterapkan dalam dosis yang relevan secara klinis telah terbukti memiliki efek perlindungan terhadap kolitis yang diinduksi trinitrobenzene sulfonat (TNBS) pada tikus.
Penghambatan mucositis gastrointestinal yang diinduksi epirubisin pada tikus dan pengurangan kerusakan oksidatif dan usus yang disebabkan oleh lesi reperfusi iskemia pada tikus.
Itu juga ditemukan efektif melawan stres pembatasan dingin yang diinduksi tukak lambung pada tikus dengan dosis 50 mg / kg per os.
Fibrosis hati dan sirosis
Sebagai respons terhadap cedera hati akut, fibrosis muncul sebagai bagian dari upaya respons penyembuhan luka yang bertujuan untuk mempertahankan integritas dan struktur organ.
Namun, pada cedera hati kronis, fibrosis yang berkepanjangan menyebabkan proses jaringan parut progresif yang berakhir dengan recaraling struktur jaringan hati.
Pada akhirnya, fibrosis hati dapat menyebabkan sirosis hati dan penyakit hati stadium akhir. Selain itu, sirosis merupakan faktor risiko utama untuk karsinoma hepatoseluler.
Penilaian baru-baru ini tentang kematian akibat sirosis hati menghasilkan perkiraan global lebih dari satu juta kematian pada tahun 2010, yaitu sekitar 2% dari semua kematian.
Patofisiologi fibrosis hati melibatkan generasi spesies oksigen reaktif. Sitokrom P450 2E1 adalah sumber utama spesies oksigen reaktif dalam hepatosit.
Sel stelata hati yang teraktivasi, fibroblas portal, dan miofibroblas yang berasal dari sumsum tulang telah diidentifikasi sebagai sel penghasil kolagen utama pada hati yang cedera.
Sel-sel ini diaktifkan oleh jalur intraseluler yang sensitif terhadap redoks dan sitokin fibrogenik seperti TGF-β1, angiotensin II, dan leptin.
Reversibilitas fibrosis hati lanjut pada pasien telah didokumentasikan, mendorong para peneliti untuk mengembangkan obat antifibrotik.
Namun, cedera hati yang berkepanjangan akan menyebabkan ikatan silang ireversibel dari matriks ekstraseluler yang mengarah ke serat kolagen yang tidak dapat diuraikan.
Antioksidan dapat menghambat aktivasi sel stellata hati (CHE), melindungi hepatosit dan melemahkan fibrosis hati eksperimental.
Cedera hati lainnya
Keracunan Amanita phalloides
Silbinin intravena terus menjadi bagian dari pengobatan standar untuk keracunan A. phalloides.
Namun, kemanjuran klinis dari setiap modalitas pengobatan sulit untuk ditunjukkan karena tidak ada uji klinis terkontrol secara acak yang dilaporkan.
Satu publikasi melaporkan penerapan Legalon untuk serangkaian 10 pasien Australia dengan kemungkinan keracunan dan dua pasien dengan kemungkinan keracunan, masing-masing.
Meskipun pengobatan sesuai dengan rejimen IV standar, tingkat kematian silibinin tetap tinggi. Selain itu, dua kasus keracunan yang berhasil diobati dengan A. ocreata telah dilaporkan.
Ikterus neonatus
Legalon juga telah diterapkan dalam konteks pengobatan hiperbilirubinemia pada ikterus neonatorum.
Dalam studi perbandingan dengan 170 neonatus, durasi rata-rata fototerapi berkurang secara signifikan dari 5,3 ± 0,82 hari pada kelompok kontrol menjadi 4,2 ± 0,76 (p = 0,001) hari pada kelompok yang diobati dengan Legalon (3,75 mg / kg Legalon dua kali a hari).
Peningkatan kadar serum alanin transaminase dan aspartat transaminase juga meningkat pada kelompok yang diobati dengan Legalon (p = 0,001).
Gunakan sebagai tambahan untuk kemoterapi
Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada tahun 2010, 50 anak dengan leukemia limfositik akut (ALL) terdaftar dalam penelitian acak yang mengevaluasi plasebo vs. Legalon untuk pengobatan hepatotoksisitas terkait kemoterapi.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi efek samping atau infeksi antara kelompok.
Mengenai tingkat kerusakan hati, tidak ada perubahan signifikan pada konsentrasi aspartat transaminase, alanin transaminase atau bilirubin total pada hari ke-28.
Namun, pada hari ke-56, kelompok milk thistle (5,1 mg/kg/hari) memiliki kadar aspartat yang jauh lebih rendah. Kadar transaminase serum (p = 0,04).
Selanjutnya, analisis retrospektif pasien dengan gangguan hati sementara ringan (PC-MTHF) setelah kemoterapi menunjukkan pemulihan yang lebih cepat dengan pengobatan Legalon dibandingkan dengan pengobatan standar.
Kelebihan zat besi
Kelebihan zat besi terkait genetik atau transfusi adalah penyebab umum cedera hati kronis, fibrosis, atau bahkan sirosis.
Sebagai pengobatan standar, penipisan toko besi oleh proses mengeluarkan darah dan, dalam beberapa kasus, penerapan chelators besi dipertimbangkan.
Studi sebelumnya mengamati efek positif tambahan (misalnya pengurangan zat besi serum dan feritin serum dalam 3 dari 4 percobaan) untuk Legalon.
Selanjutnya, peran Legalon dalam rejimen kombinasi dengan deferasirox atau deferiprone dalam pengobatan kelebihan zat besi pada beta-thalassemia saat ini sedang diselidiki di beberapa uji klinis.
kesimpulan
Studi toksisitas kronis pada hewan pengerat telah mengkonfirmasi bahwa Legalon memiliki toksisitas yang sangat rendah, dan pada dosis yang sangat tinggi secara signifikan mengurangi kejadian beberapa neoplasma spontan pada hewan pengerat jauh lebih banyak daripada peningkatan kejadian.
Data ini sangat mendukung indeks terapeutik legalon yang tinggi dan memperkuat sejarah pengobatan yang aman.
Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa:
Jenis penyakit hati memiliki dampak penting pada kinetika Legalon.
Dosis di atas 700 mg tid dapat mencapai tingkat darah yang jauh lebih tinggi daripada yang diperkirakan dari dosis linier / tingkat darah pada dosis yang lebih rendah.
Waktu paruh Legalon yang pendek menunjukkan bahwa setidaknya 3 asupan harian diperlukan untuk memastikan tingkat darah efektif yang berkelanjutan.
Interaksi yang relevan secara klinis antara legalon dan obat lain belum diidentifikasi sejauh ini.
Dari sekian banyak efek farmakologis yang dikaitkan dengan legalon dalam beberapa tahun terakhir, sebagian besar dapat dikaitkan dengan sifat antioksidan dan penstabil membrannya.
Studi klinis yang tersedia terkait dengan penerapan legalon pada gangguan hepatologi toksik memiliki keterbatasan. Meski begitu, rasio risiko / manfaat yang menguntungkan membenarkan melanjutkan penggunaan legalon dalam indikasi ini.
Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengatasi optimalisasi jadwal dosis, formulasi obat farmasi, dan pemilihan pasien.
Meskipun data eksperimen menjanjikan, belum ada studi klinis terbaru tentang penyakit hati alkoholik (tidak termasuk sirosis).
Namun, percobaan yang lebih tua melaporkan penurunan kadar serum aspartat transaminase sebagai respons terhadap pengobatan legal.
Tampaknya perlu diingat bahwa dalam uji coba sirosis alkoholik tidak ada penurunan signifikan dalam mortalitas secara keseluruhan dan mortalitas terkait hati.
Dalam indikasi berkembang pesat untuk penyakit hati berlemak nonalkohol / steatohepatitis nonalkohol, penelitian pada hewan dan manusia menunjukkan bahwa legalon dapat mencapai tingkat darah yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol yang sehat.
Selain itu, mungkin memiliki efek menguntungkan pada usus selain efek perlindungan pada hati.
Beberapa percobaan komparatif telah menunjukkan beberapa manfaat dalam kaitannya dengan tingkat aspartat transaminase dan alanin transaminase pada pasien dengan penyakit hati berlemak nonalkohol / steatohepatitis nonalkohol.
Namun, sebagian besar studi ini memiliki keterbatasan metodologis.
Sebagaimana dicatat, studi klinis tambahan dengan kualitas ilmiah yang lebih tinggi yang melihat aplikasi jangka panjang dan hasil klinis diperlukan untuk mendukung bukti penggunaan legalon pada berbagai jenis penyakit hati kronis.
Studi-studi ini juga harus lebih memperhatikan kovariat nutrisi dan gaya hidup, seperti merokok, konsumsi kopi, dan aktivitas fisik khususnya, dalam konteks penyakit hati berlemak nonalkohol.
Selain itu, studi klinis dan eksperimental yang tersedia mengajarkan kita bahwa uji klinis di masa depan harus fokus pada pengamatan jangka panjang, karena efek legalon tidak mungkin akut dan dramatis, tetapi lebih progresif dari waktu ke waktu.