Berbagai virus juga telah terlibat sebagai agen penyebab. Sekarang ini adalah penyebab paling umum dari gagal ginjal akut yang didapat pada masa kanak-kanak.
Sindrom uremik hemolitik (HUS) adalah penyakit yang ditandai dengan trias anemia hemolitik (anemia yang disebabkan oleh penghancuran sel darah merah), gagal ginjal akut ( uremia ), dan jumlah trombosit yang rendah ( trombositopenia ).
Sebagian besar kasus didahului oleh episode diare menular , terkadang berdarah, didapat sebagai penyakit bawaan makanan atau oleh suplai air yang terkontaminasi yang disebabkan oleh E. coli O157: H7, serotipe E. coli non-O157 lainnya: H7, Shigella, dan Campylobacter.
Ini adalah keadaan darurat medis dan membawa tingkat kematian 5-10%; sisanya, sebagian besar sembuh tanpa konsekuensi besar, sekitar 30% menderita kerusakan ginjal residual.
Target utama tampaknya adalah sel endotel vaskular. Ini mungkin menjelaskan patogenesis sindrom uremik hemolitik, di mana cedera ginjal yang khas adalah mikroangiopati kapiler.
Sindrom uremik hemolitik pertama kali didefinisikan sebagai sindrom pada tahun 1955.
Bentuk paling umum dari penyakit, Shiga penghasil toksin E. coli hemolytic-uremic syndrome (STEC-HUS), dipicu oleh agen infeksi E. coli O157: H7 dan beberapa serotipe E. coli non-O157 lainnya: H7.
Strain Shigella dysenteriae tertentu yang mengeluarkan toksin Shiga juga dapat menyebabkan sindrom uremik hemolitik.
Sekitar 5% kasus diklasifikasikan sebagai sindrom uremik hemolitik pneumokokus, yang disebabkan oleh infeksi Streptococcus pneumoniae, agen yang menyebabkan pneumonia lobar tradisional.
Ada juga bentuk yang jarang, kronis dan parah yang dikenal sebagai sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS), yang disebabkan oleh cacat genetik yang menyebabkan aktivasi komplemen kronis dan tidak terkontrol.
Baik sindrom hemolitik-uremik E. coli penghasil toksin Shiga maupun sindrom uremik hemolitik atipikal menyebabkan:
Kerusakan endotel
Aktivasi leukosit.
Aktivasi trombosit dan peradangan umum dan beberapa trombosis di pembuluh darah kecil, suatu kondisi yang dikenal sebagai mikroangiopati trombotik sistemik (TMA), yang menyebabkan kejadian trombotik dan kerusakan organ dan kematian.
Tanda dan gejala
Sindrom hemolitik-uremik E. coli penghasil toksin Shiga terjadi setelah menelan strain bakteri yang mengekspresikan toksin Shiga, biasanya jenis E. coli, yang mengekspresikan verotoksin (juga disebut toksin mirip Shiga).
- coli dapat menghasilkan racun Shiga stx1 dan / atau stx2, yang terakhir lebih berbahaya.
Kombinasi kedua toksin dalam proporsi tertentu umumnya dikaitkan dengan sindrom uremik hemolitik.
Racun Shiga ini mengikat reseptor GB3, globotriaosylceramide, yang ada di jaringan ginjal lebih dari jaringan lain dan juga ditemukan di neuron di sistem saraf pusat dan jaringan lain.
Anak-anak memiliki lebih banyak reseptor GB3 daripada orang dewasa, membuat anak-anak lebih rentan terhadap sindrom uremik hemolitik.
Sapi, babi, rusa, dan mamalia lain tidak memiliki reseptor GB3, tetapi dapat menjadi pembawa bakteri penghasil toksin Shiga tanpa gejala.
Beberapa manusia juga bisa menjadi pembawa tanpa gejala. Setelah bakteri berkoloni, diare biasanya diikuti dengan diare berdarah, kolitis hemoragik.
Sindrom uremik hemolitik berkembang sekitar 5-10 hari setelah onset diare, dengan:
Penurunan output urin (oliguria).
Darah dalam urin (hematuria).
Insufisiensi ginjal.
Trombositopenia (kadar trombosit rendah).
Penghancuran sel darah merah (anemia hemolitik mikroangiopati).
Hipertensi adalah umum. Dalam beberapa kasus, ada perubahan neurologis yang menonjol.
Pasien dengan sindrom uremik hemolitik biasanya menunjukkan tanda dan gejala mikroangiopati trombotik (TMA), yang mungkin termasuk:
Sakit perut, jumlah trombosit yang rendah, peningkatan laktat dehidrogenase (LDH), bahan kimia yang dilepaskan dari sel yang rusak dan karenanya merupakan penanda kerusakan sel).
Haptoglobin menurun (menunjukkan kerusakan sel darah merah), anemia (jumlah sel darah merah yang rendah), schistocytes (sel darah merah yang rusak), peningkatan kreatinin (produk limbah protein yang dihasilkan oleh metabolisme otot dan dihilangkan oleh ginjal).
Proteinuria (indikasi kerusakan ginjal), kebingungan, kelelahan, edema (pembengkakan), mual, muntah, dan diare.
Selain itu, pasien dengan sindrom uremik hemolitik atipikal biasanya menunjukkan tanda dan gejala sistemik yang tiba-tiba seperti:
Gagal ginjal akut, hipertensi (tekanan darah tinggi).
Infark miokard (serangan jantung).
Pitam.
Komplikasi paru.
Pankreatitis (radang pankreas).
Nekrosis hati (kematian hati, sel, atau jaringan).
Ensefalopati (disfungsi otak).
Kejang dan koma.
Kegagalan organ neurologis, jantung, ginjal, dan gastrointestinal (GI), serta kematian, dapat terjadi kapan saja tanpa terduga, baik sangat cepat atau setelah perkembangan penyakit simtomatik atau asimtomatik yang berkepanjangan.
Sindrom hemolitik-uremik atipikal
Sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS) menyumbang 5% hingga 10% kasus sindrom uremik hemolitik dan sebagian besar disebabkan oleh satu atau lebih mutasi genetik yang menyebabkan aktivasi komplemen yang kronis, tidak terkontrol, dan berlebihan.
Hal ini menyebabkan kerusakan sel endotel dari aktivasi trombosit dan aktivasi sel darah putih, yang mengarah ke mikroangiopati trombotik sistemik, dimanifestasikan oleh penurunan jumlah trombosit, hemolisis (penghancuran sel darah merah), kerusakan beberapa organ, dan akhirnya kematian.
Tanda-tanda pertama dari mikroangiopati trombotik yang diperantarai komplemen sistemik meliputi:
Trombositopenia – Jumlah trombosit di bawah 150.000 atau penurunan sejak awal penelitian minimal 25% dan bukti hemolisis mikroangiopati, yang ditandai dengan:
Peningkatan kadar laktat dehidrogenase, penurunan haptoglobin.
Penurunan hemoglobin (penampung oksigen-darah), dan/atau adanya schistocytes.
Meskipun penggunaan perawatan suportif, diperkirakan antara 33% dan 40% pasien akan meninggal atau memiliki penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) dengan manifestasi klinis pertama sindrom uremik hemolitik atipikal.
Dan 65% akan meninggal, memerlukan cuci darah, atau mengalami kerusakan ginjal permanen dalam satu tahun pertama setelah diagnosis meskipun pengobatan dengan plasma atau plasma infus (PT/IP).
Pasien yang selamat dari tanda dan gejala sindrom uremik hemolitik atipikal mengalami peradangan kronis dan keadaan trombotik, menempatkan mereka pada peningkatan risiko seumur hidup untuk pembekuan darah mendadak, gagal ginjal, komplikasi serius lainnya, dan kematian dini.
Secara historis, pilihan pengobatan untuk sindrom uremik hemolitik atipikal terbatas pada terapi pertukaran plasma atau infus plasma (PT / IP), yang membawa risiko keamanan yang signifikan dan kemanjurannya belum dibuktikan dalam uji klinis terkontrol.
Pasien dengan sindrom hemolitik-uremik atipikal dan penyakit ginjal stadium akhir juga harus menjalani dialisis seumur hidup, yang memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 34-38%.
Dalam beberapa tahun terakhir, antibodi monoklonal eculizumab, penghambat komplemen terminal dari jenisnya, telah ditunjukkan dalam studi klinis.
Ini memblokir aktivitas komplemen terminal pada anak-anak dan orang dewasa dengan sindrom uremik hemolitik atipikal, dan untuk menghilangkan kebutuhan akan pertukaran plasma atau infus plasma dan dialisis ulang.
Dalam studi ini eculizumab dikaitkan dengan penurunan aktivitas mikroangiopati trombotik, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan jumlah trombosit dan fungsi ginjal.
Selain normalisasi hematologi, respons mikroangiopati trombotik lengkap, dan status bebas kejadian mikroangiopati trombotik pada sebagian besar pasien.
Patogenesis
Sindrom uremik hemolitik adalah salah satu mikroangiopati trombotik, kategori gangguan yang meliputi:
Sindrom hemolitik-uremik dari E. coli penghasil toksin Shiga.
Sindrom uremik hemolitik atipikal dan purpura trombositopenik trombotik (TTP).
- coli penghasil toksin mirip Shiga.
Sindrom uremik hemolitik umumnya didahului oleh prodromal diare, yang seringkali berdarah.
Dan itu disebabkan oleh bakteri penghasil toksin mirip Shiga, seperti enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC), di mana E.coli O157: H7 adalah serotipe yang paling umum.
Serotipe lain juga menyebabkan penyakit dan mungkin muncul sebagai penyebab baru sindrom hemolitik-uremik E. coli penghasil toksin Shiga, seperti yang terjadi pada E. coli O104: H4, yang memicu epidemi E. coli penghasil toksin mirip Shiga pada tahun 2011. Sindrom uremik hemolitik di Jerman.
Patofisiologi khas sindrom uremik hemolitik melibatkan pengikatan toksin Shiga ke reseptor globotriaosylceramide (Gb3, juga disebut ceramide trihexoside yang terakumulasi pada penyakit Fabry) pada permukaan endotel glomerulus.
Tindakan ini mencakup serangkaian peristiwa pensinyalan yang mengarah pada apoptosis dan perlekatan leukosit ke sel endotel.
Sel-sel endotel yang diaktifkan oleh toksin Shiga menjadi trombogenik (penghasil bekuan) dengan mekanisme yang tidak sepenuhnya dipahami, meskipun mereka telah terbukti menginduksi pelepasan sitokin dan kemokin yang terlibat dalam aktivasi trombosit.
Lebih lanjut, aksi pengikatan toksin Shiga menonaktifkan metaloproteinase yang disebut ADAMTS13, yang kekurangannya menyebabkan purpura trombositopenik trombotik yang terkait erat.
Setelah ADAMTS13 dinonaktifkan, multimer faktor von Willebrand (VWF) terbentuk dan memulai aktivasi trombosit, menyebabkan pembentukan mikrotrombus.
Aktivasi trombosit yang dihasilkan dari penghambatan ADAMTS13 disebabkan oleh hiperaktifitas multimer faktor von Willebrand yang besar.
Arteriol dan kapiler tubuh menjadi tersumbat oleh kompleks platelet teraktivasi yang dihasilkan, yang telah melekat pada endotel melalui faktor von Willebrand multimerik yang besar.
Melalui mekanisme yang dikenal sebagai hemolisis mikroangiopati, trombus yang tumbuh di pembuluh yang lebih kecil menghancurkan sel darah merah (eritrosit) saat mereka diperas melalui pembuluh darah yang menyempit, membentuk schistocytes atau pecahan sel darah merah yang hancur.
Kehadiran schistocytes adalah temuan kunci yang membantu mendiagnosis sindrom uremik hemolitik. Biasanya, hemolisis ini menghasilkan kadar hemoglobin kurang dari 80 g/L.
Shiga-toxin secara langsung mengaktifkan jalur komplemen alternatif dan juga mengganggu regulasi komplemen dengan mengikat faktor komplemen H, penghambat kaskade komplemen.
Toksin Shiga menyebabkan aktivasi trombosit, leukosit, dan sel endotel yang diperantarai komplemen, yang menyebabkan hemolisis sistemik, peradangan, dan trombosis.
Komplikasi klinis yang serius dari mikroangiopati trombotik telah dilaporkan pada pasien dari 2 minggu hingga lebih dari 44 hari setelah presentasi dengan sindrom hemolitik-uremik dari E. coli penghasil toksin Shiga.
Dengan perbaikan status klinis yang melampaui periode waktu ini, menunjukkan bahwa aktivasi komplemen tetap ada di luar presentasi klinis akut dan setidaknya selama 4 bulan.
Konsumsi trombosit karena melekat pada trombus yang bersarang di pembuluh darah kecil umumnya menyebabkan trombositopenia ringan atau sedang dengan jumlah trombosit kurang dari 60.000 per mikroliter.
Seperti pada kondisi trombotik trombositopenik terkait, berkurangnya aliran darah melalui pembuluh darah sempit mikrovaskulatur menyebabkan berkurangnya aliran darah ke organ vital, dan iskemia dapat berkembang.
Ginjal dan sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang belakang) adalah bagian tubuh yang paling bergantung pada aliran darah tinggi dan oleh karena itu organ yang paling mungkin terpengaruh.
Namun, dibandingkan dengan purpura trombositopenik trombotik, ginjal cenderung lebih parah terkena pada sindrom uremik hemolitik dan sistem saraf pusat lebih jarang terkena.
Berbeda dengan koagulasi intravaskular diseminata khas terlihat dengan penyebab lain dari sepsis dan kadang-kadang dengan kanker stadium lanjut.
Faktor pembekuan tidak dikonsumsi pada sindrom uremik hemolitik (atau purpura trombositopenik trombotik, dan skrining koagulasi, kadar fibrinogen, dan uji produk degradasi fibrin seperti “D-Dimers” umumnya normal meskipun jumlah darah rendah. trombosit (trombositopenia).
Sindrom uremik hemolitik terjadi setelah 3-7% dari semua infeksi sporadis E. coli O157: H7 dan hingga sekitar 20% atau lebih dari infeksi epidemik. Anak-anak dan remaja umumnya terkena.
Secara umum, ginjal dapat menunjukkan nekrosis kortikal ginjal yang tidak teratur atau difus. Secara histologis, glomeruli menunjukkan dinding kapiler yang menebal dan terkadang terbagi karena sebagian besar pembengkakan endotel.
Deposit besar bahan terkait fibrin di lumen kapiler, subendotel, dan di mesangium juga ditemukan bersamaan dengan mesangiolisis.
Arteriol interlobular dan aferen menunjukkan nekrosis fibrinoid dan hiperplasia intima dan sering tersumbat oleh trombus.
Sindrom uremik hemolitik yang dihasilkan oleh E. coli, yang menghasilkan racun Shiga, paling sering menyerang bayi dan anak kecil, tetapi juga terjadi pada orang dewasa.
Bentuk penularan yang paling umum adalah melalui konsumsi daging setengah matang, buah dan jus yang tidak dipasteurisasi, produk yang terkontaminasi, kontak dengan air yang tidak mengandung klorin, dan penularan dari orang ke orang di tempat penitipan anak atau fasilitas perawatan jangka panjang.
Tidak seperti sindrom uremik hemolitik tipikal, sindrom uremik hemolitik atipikal tidak mengikuti infeksi E. coli penghasil toksin Shiga dan diyakini sebagai hasil dari satu atau lebih mutasi genetik yang menyebabkan aktivasi komplemen yang kronis, tidak terkontrol, dan berlebihan.
Hal ini menyebabkan aktivasi trombosit, kerusakan sel endotel, dan aktivasi sel darah putih, yang mengarah ke mikroangiopati trombotik sistemik, bermanifestasi sebagai penurunan jumlah trombosit, hemolisis, kerusakan beberapa organ, dan akhirnya kematian.
Diagnosa
Kesamaan antara sindrom uremik hemolitik, sindrom uremik hemolitik atipikal, dan purpura trombositopenik trombotik membuat diagnosis banding menjadi penting.
Ketiga penyakit trombotik sistemik yang menyebabkan mikroangiopati ini ditandai dengan trombositopenia dan hemolisis mikroangiopati, ditambah satu atau lebih dari berikut ini:
Gejala neurologis (misalnya, kebingungan, kejang otak, kejang); gagal ginjal (misalnya, peningkatan kreatinin, penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus, urinalisis abnormal); dan gejala gastrointestinal, misalnya diare, mual/muntah, nyeri perut, gastroenteritis).
Kehadiran diare tidak mengecualikan sindrom uremik hemolitik atipikal sebagai penyebab mikroangiopati trombotik, karena 28% pasien dengan sindrom uremik hemolitik atipikal hadir dengan diare dan / atau gastroenteritis.
Diagnosis pertama sindrom uremik hemolitik atipikal sering dibuat dalam konteks infeksi pemicu komplemen awal, dan toksin Shiga juga terlibat sebagai pemicu yang mengidentifikasi pasien dengan sindrom uremik hemolitik atipikal.
Selain itu, dalam satu penelitian, mutasi gen yang mengkode berbagai protein pengatur komplemen terdeteksi pada 8 dari 36 (22%) pasien yang didiagnosis dengan sindrom hemolitik-uremik dari E. coli penghasil toksin Shiga.
Namun, tidak adanya mutasi gen regulator komplemen yang teridentifikasi tidak mengecualikan sindrom uremik hemolitik atipikal sebagai penyebab mikroangiopati trombotik.
Karena sekitar 50% pasien dengan sindrom uremik hemolitik atipikal tidak memiliki mutasi yang dapat diidentifikasi pada gen pengatur komplemen.
Evaluasi diagnostik mendukung diagnosis banding penyakit yang menyebabkan mikroangiopati trombotik.
Tes toksin Shiga / Escherichia coli positif mengkonfirmasi penyebab sindrom E. coli hemolitik-uremik penghasil toksin Shiga.
Dan defisiensi ADAMTS13 yang parah (yaitu, 5% dari kadar ADAMTS13 normal) menegaskan diagnosis purpura trombositopenik trombotik.
Perlakuan
Efek antibiotik pada E. coli O157: H7 kolitis masih kontroversial. Antibiotik tertentu dapat merangsang produksi verotoksin dan karenanya meningkatkan risiko sindrom uremik hemolitik.
Namun, ada juga bukti sementara bahwa beberapa antibiotik seperti kuinolon dapat menurunkan risiko sindrom uremik hemolitik.
Pada 1990-an, sekelompok dokter anak di University of Washington menggunakan jaringan 47 laboratorium yang bekerja sama di Washington, Oregon, Idaho, dan Wyoming untuk mengidentifikasi 73 anak di bawah usia 10 tahun yang mengalami diare yang disebabkan oleh E. coli O157: H7 .
Sindrom uremik hemolitik berkembang pada 5 dari 9 anak yang menerima antibiotik (56 persen) dan pada 5 dari 62 anak yang tidak menerima antibiotik (8 persen, P <0,001).
Pengobatan sindrom uremik hemolitik umumnya mendukung, dengan dialisis sesuai kebutuhan. Transfusi trombosit sebenarnya dapat memperburuk hasil.
Pada sebagian besar anak dengan sindrom uremik hemolitik pascadiare, ada kemungkinan besar untuk sembuh secara spontan, sehingga observasi di rumah sakit seringkali diperlukan, dengan perawatan suportif, seperti hemodialisis, bila diindikasikan.
Jika diagnosis sindrom hemolitik-uremik E. coli penghasil toksin Shiga dikonfirmasi, plasmapheresis (pertukaran plasma) dikontraindikasikan.
Namun, plasmapheresis dapat diindikasikan ketika ada ketidakpastian diagnostik antara sindrom uremik hemolitik dan purpura trombositopenik trombotik.
Ada laporan kasus pengobatan eksperimental dengan eculizumab, antibodi monoklonal terhadap CD5 yang menghalangi bagian dari sistem komplemen, yang digunakan untuk mengobati sindrom uremik hemolitik atipikal bawaan, serta sindrom uremik hemolitik terkait shiga-toxin yang parah.
Ini telah menunjukkan hasil yang menjanjikan.
Eculizeumab telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS pada 13 Maret 2007 untuk pengobatan hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH).
Penyakit langka, progresif, dan terkadang mengancam jiwa yang ditandai dengan hemolisis berlebihan; dan pada 23 September 2011 untuk pengobatan sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS).
Itu disetujui oleh Badan Obat Eropa untuk pengobatan hemoglobinuria nokturnal paroksismal pada 20 Juni 2007 dan pada 29 November 2011 untuk pengobatan sindrom uremik hemolitik atipikal.
Namun, biaya pengobatan yang terlalu tinggi patut diperhatikan, dengan biaya obat selama satu tahun lebih dari $ 500.000.
Para ilmuwan mencoba memahami betapa bergunanya mengimunisasi manusia atau sapi dengan vaksin.
Ramalan cuaca
Gagal ginjal akut terjadi pada 55-70% pasien dengan sindrom hemolitik-uremik dari E. coli penghasil toksin Shiga, meskipun hingga 70-85% memulihkan fungsi ginjal.
Pasien dengan sindrom uremik hemolitik atipikal umumnya memiliki hasil yang buruk, dengan hingga 50% berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir atau kerusakan otak ireversibel; hingga 25% meninggal selama fase akut.
Namun, dengan pengobatan agresif, lebih dari 90% pasien dapat bertahan hidup dari fase akut sindrom uremik hemolitik, dan hanya sekitar 9% yang dapat berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir.
Sekitar sepertiga orang dengan sindrom uremik hemolitik memiliki fungsi ginjal yang abnormal bertahun-tahun kemudian, dan beberapa memerlukan dialisis jangka panjang.
8% orang dengan sindrom uremik hemolitik memiliki komplikasi seumur hidup lainnya, seperti tekanan darah tinggi, kejang, kebutaan, kelumpuhan, dan efek pengangkatan bagian dari usus besar.
Tingkat kematian keseluruhan untuk sindrom uremik hemolitik adalah 5-15%. Anak-anak dan orang tua memiliki prognosis yang lebih buruk.
epidemiologi
Negara dengan insidensi sindrom uremik hemolitik tertinggi adalah Argentina dan memainkan peran kunci dalam penyelidikan kondisi ini.
Di Amerika Serikat, insiden global sindrom uremik hemolitik diperkirakan 2,1 kasus per 100.000 orang/tahun, dengan insiden puncak antara usia 6 bulan dan 4 tahun.
Sindrom uremik hemolitik dan infeksi E. coli yang menyebabkannya telah menjadi sumber dari banyak publisitas negatif bagi Food and Drug Administration, industri daging, dan restoran cepat saji sejak tahun 1990-an, terutama dalam kontaminasi yang berhubungan dengan Jack-in-the-box .restoran Kotak.
Penyakit itu juga muncul dalam novel Toxin karya Robin Cook. Pada tahun 2006, epidemi E. coli berbahaya muncul di Amerika Serikat karena bayam yang terkontaminasi.
Pada bulan Juni 2009, adonan kue Nestle Toll House dikaitkan dengan wabah E. coli O157: H7 di Amerika Serikat, yang membuat 70 orang sakit di 30 negara bagian.
Pada Mei 2011, epidemi diare berdarah yang disebabkan oleh biji fenugreek yang terkontaminasi E. coli O104: H4 melanda Jerman.
Pemantauan epidemi mengungkapkan lebih dari 3.800 kasus, dan sindrom uremik hemolitik berkembang di lebih dari 800 kasus, termasuk 36 kasus fatal.
Hampir 90% kasus sindrom uremik hemolitik terjadi pada orang dewasa.
Menanggapi krisis tersebut, Alexion Pharmaceuticals, Inc., pembuat Soliris (eculizumab), memprakarsai uji klinis label terbuka untuk menyelidiki eculizumab sebagai pengobatan untuk pasien dengan sindrom uremik hemolitik E. coli penghasil racun Shiga.
Alexion juga memulai program akses eculizumab dimana perusahaan menyediakan eculizumab secara gratis selama krisis.
Penelitian ini dirancang untuk memasukkan semua pasien yang diobati dengan eculizumab selama wabah sindrom uremik hemolitik E. coli penghasil racun Shiga pada tahun 2011.