Sebelumnya disebut azidothymidine, itu adalah analog nukleosida pirimidin yang aktif melawan HIV-1.
Nama kimia zidovudine adalah 3’azido-3′-deoxythymidine.
Indikasi
Obat ini digunakan dengan obat HIV lain untuk membantu mengendalikan infeksi. Ini membantu mengurangi jumlah HIV dalam tubuh Anda sehingga sistem kekebalan Anda dapat bekerja lebih baik.
Ini meningkatkan fungsi kekebalan, sebagian membalikkan disfungsi neurologis yang diinduksi HIV, dan meningkatkan beberapa kelainan klinis lain yang terkait dengan AIDS. Efek toksik utamanya adalah penekanan sumsum tulang yang bergantung pada dosis, yang mengakibatkan anemia dan leukopenia .
Ini mengurangi kemungkinan Anda terkena komplikasi HIV (seperti infeksi baru, kanker) dan meningkatkan kualitas hidup Anda. Zidovudine termasuk dalam kelas obat yang dikenal sebagai nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI).
AZT digunakan untuk mencegah wanita hamil dari menularkan virus HIV kepada bayi yang belum lahir. Obat ini juga digunakan pada bayi baru lahir dari ibu yang terinfeksi HIV untuk mencegah infeksi pada bayi baru lahir.
Zidovudine adalah padatan kristal putih hingga krem tidak berbau dengan berat molekul 267,24 dan kelarutan 20,1 mg per ml dalam air pada 25 ° C. Rumus molekulnya adalah C10H13N5O4.
Senyawa dideoksinukleosida di mana gugus 3′-hidroksi pada bagian gula telah digantikan oleh gugus azido. Modifikasi ini mencegah pembentukan ikatan fosfodiester yang diperlukan untuk melengkapi rantai asam nukleat.
Kapsul Zidovudine adalah untuk pemberian oral. Setiap kapsul mengandung 100 mg zidovudine dan bahan aktif tepung maizena, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, dan natrium pati glikolat.
Kapsul gelatin keras kosong 100mg, dicetak dengan tinta hitam yang dapat dimakan, terdiri dari oksida besi hitam, dimetilpolisiloksan, gelatin, lak farmasi, lesitin kedelai, dan titanium dioksida.
Sirup Zidovudine untuk pemberian oral, tidak berwarna sampai kuning pucat, dengan rasa stroberi.
Setiap ml sirup AZT mengandung 10 mg AZT dan bahan tidak aktif, 0,2% natrium benzoat (ditambahkan sebagai pengawet), asam sitrat, perasa, gliserin dan sukrosa cair. Natrium hidroksida dapat ditambahkan untuk mengatur pH.
Injeksi Zidovudine adalah larutan steril untuk infus IV saja. Setiap ml mengandung 10 mg AZT dalam air untuk injeksi. Anda mungkin telah menambahkan asam klorida dan/atau natrium hidroksida untuk menyesuaikan pH menjadi sekitar 5,5.
Zidovudine injeksi tidak mengandung bahan pengawet. Sumbat botol injeksi Zidovudine mengandung lateks karet alam kering.
Keterangan
Senyawa ini termasuk dalam golongan senyawa organik yang dikenal sebagai pirimidin 2′, 3′-dideoksiribonukleosida. Ini adalah senyawa yang terdiri dari pirimidin yang terikat pada ribosa yang tidak memiliki gugus hidroksil pada posisi 2 dan 3.
Farmakodinamika
Zidovudine adalah nucleoside reverse transcriptase inhibitor ampuh dengan aktivitas melawan human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1). Zidovudine difosforilasi pada metabolit aktif yang bersaing untuk dimasukkan ke dalam DNA virus.
Mereka secara kompetitif menghambat enzim reverse transcriptase HIV dan bertindak sebagai rantai terminator sintesis DNA.
Kurangnya gugus 3′-OH dalam analog nukleosida yang tergabung mencegah pembentukan ikatan fosfodiester 5 ke 3 yang penting untuk pemanjangan untai DNA, dan dengan demikian, pertumbuhan DNA virus dihentikan.
Efek samping
Ini dapat menyebabkan sakit kepala, mual, muntah, sulit tidur, atau kehilangan nafsu makan. Saat sistem kekebalan Anda menguat, ia dapat mulai melawan infeksi yang sudah Anda miliki, mungkin menyebabkan gejala penyakit Anda kembali.
Reaksi ini dapat terjadi kapan saja (sesaat setelah memulai pengobatan HIV atau beberapa bulan kemudian). Segera cari pertolongan medis jika Anda memiliki gejala serius, termasuk:
Penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan, kelelahan yang parah, nyeri / kelemahan otot yang tidak kunjung hilang, sakit kepala yang parah atau tidak kunjung hilang, nyeri sendi.
Juga mati rasa/kesemutan pada tangan/kaki/lengan/kaki, perubahan penglihatan, tanda-tanda infeksi seperti demam, menggigil, pembengkakan kelenjar getah bening, kesulitan bernapas, batuk, atau luka pada kulit yang tidak kunjung sembuh.
Juga tanda-tanda tiroid yang terlalu aktif (seperti lekas marah, gugup, intoleransi panas, detak jantung yang cepat/berdebar/tidak teratur, mata melotot, pertumbuhan yang tidak biasa pada leher/tiroid yang dikenal sebagai gondok).
Kehilangan lemak tubuh (seperti di wajah, lengan, kaki, dan bokong) dapat terjadi saat minum obat ini. Efek ini bisa permanen. Beritahu dokter Anda segera jika Anda melihat adanya perubahan lemak tubuh.
Mekanisme aksi
Zidovudine, analog struktural timidin, adalah prodrug yang harus difosforilasi menjadi metabolit aktif 5′-trifosfat, zidovudine triphosphate (ZDV-TP).
Ini menghambat aktivitas reverse transcriptase (RT) HIV-1 dengan mengakhiri untai DNA setelah penggabungan analog nukleotida.
Ini bersaing dengan substrat alami deoxyguanosine triphosphate (dGTP) dan dimasukkan ke dalam DNA virus. Ini juga merupakan penghambat lemah DNA polimerase seluler dan .
Penyerapan
Absorbsi cepat dan hampir sempurna dari saluran cerna setelah pemberian oral; namun, karena metabolisme lintas pertama, bioavailabilitas sistemik kapsul dan larutan AZT adalah sekitar 65% (kisaran, 52-75%).
Bioavailabilitas pada neonatus hingga usia 14 hari adalah sekitar 89%, dan menurun menjadi sekitar 61% dan 65% pada bayi baru lahir yang berusia lebih dari 14 hari dan anak-anak 3 bulan hingga 12 tahun.
Pemberian dengan makanan tinggi lemak dapat menurunkan kecepatan dan derajat absorpsi.
Metabolisme
Dimetabolisme oleh konjugasi glukuronida ke metabolit tidak aktif utama, 3′-azido-3′-deoxy-5′-O-beta-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV).
UDP-Glucuronosyltransferase-2B7 adalah isoform utama UDP-glikosiltransferase (UGT) yang bertanggung jawab untuk glukuronidasi.
Dibandingkan dengan zidovudine, area glucopyranuronosylthymidine di bawah kurva kira-kira 3 kali lebih besar. Isozim sitokrom P450 bertanggung jawab atas reduksi bagian azido untuk membentuk 3′-amino-3′-deoxythymidine (AMT).
Rute eliminasi
Seperti pada pasien dewasa, rute utama eliminasi adalah melalui metabolisme menjadi glucopyranuronosyl-thymidine. Setelah pemberian intravena, sekitar 29% dari dosis diekskresikan dalam urin tidak berubah dan sekitar 45% dari dosis diekskresikan sebagai glucopyranuronosyl-thymidine.
Toksisitas
Gejala overdosis termasuk kelelahan, sakit kepala, mual, dan muntah. LD50 adalah 3084 mg / kg (secara oral pada tikus).
Dosis dan Administrasi
Dosis oral untuk orang dewasa yang mengobati infeksi HIV-1
Dosis zidovudine oral yang direkomendasikan adalah 300 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lainnya. Dosis intravena (IV) yang direkomendasikan adalah 1 mg per kg infus dengan kecepatan konstan selama 1 jam setiap 4 jam.
Pasien harus menerima injeksi zidovudine hanya sampai terapi oral dapat diberikan.
Suntikan Zidovudine harus diencerkan sebelum pemberian. Dosis yang dihitung harus dikeluarkan dari botol 20 ml dan ditambahkan ke larutan injeksi dekstrosa 5% untuk mencapai konsentrasi tidak lebih dari 4 mg per ml.
Setelah pengenceran, larutan stabil secara fisik dan kimia selama 24 jam pada suhu kamar dan 48 jam jika didinginkan pada suhu 2°C hingga 8°C (36°F hingga 46°F).
Sebagai tindakan pencegahan tambahan, larutan encer harus diberikan dalam waktu 8 jam jika disimpan pada suhu 25 ° C (77 ° F) atau 24 jam jika didinginkan pada suhu 2 ° C hingga 8 ° C untuk meminimalkan kemungkinan pengiriman larutan yang terkontaminasi secara mikrobiologis.
Produk obat parenteral harus diperiksa secara visual untuk partikel dan perubahan warna sebelum pemberian bilamana larutan dan wadah memungkinkan, dan dibuang jika ditemukan.
Infus cepat atau injeksi bolus harus dihindari. Injeksi Zidovudine tidak boleh diberikan secara intramuskular.
Dosis oral untuk pediatri (4 minggu hingga di bawah 18 tahun) dalam pengobatan infeksi HIV-1
Profesional perawatan kesehatan harus memberikan perhatian khusus pada perhitungan dosis AZT yang akurat, transkrip pesanan obat, informasi pengeluaran, dan instruksi dosis untuk meminimalkan risiko kesalahan pemberian dosis obat.
Penulis resep harus menghitung dosis zidovudine yang tepat untuk setiap anak berdasarkan berat badan (kg) dan tidak boleh melebihi dosis yang direkomendasikan untuk orang dewasa.
Sebelum meresepkan kapsul AZT, kemampuan anak untuk menelan kapsul harus dievaluasi. Jika seorang anak tidak dapat menelan kapsul AZT, formulasi sirup AZT harus diresepkan.
Dosis oral yang direkomendasikan pada pasien anak dari 4 minggu sampai di bawah 18 tahun dan berat 4 kg atau lebih. Sirup Zidovudine harus digunakan untuk memberikan dosis yang akurat ketika kapsul tidak sesuai.
Sebagai alternatif, dosis zidovudine dapat didasarkan pada luas permukaan tubuh (BSA) setiap anak.
Dosis zidovudine oral yang direkomendasikan adalah 480 mg per m2 per hari dalam dosis terbagi (240 mg per m2 dua kali sehari atau 160 mg per m2 tiga kali sehari).
Dalam beberapa kasus, dosis yang dihitung dalam mg per kg tidak akan sama dengan yang dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh.
Pencegahan penularan HIV dari ibu ke janin
Regimen dosis yang dianjurkan untuk pemberian pada wanita hamil (kehamilan di atas 14 minggu) dan bayinya adalah:
Dosis ibu
100 mg oral 5 kali sehari sampai awal persalinan.
Selama persalinan dan pelahiran, AZT intravena harus diberikan 2 mg per kg (berat badan total) selama 1 jam diikuti dengan infus intravena kontinu 1 mg per kg per jam (berat badan total) sampai tali pusat dijepit. .
Dosis neonatus
Mulailah pemberian dosis neonatus dalam waktu 12 jam setelah lahir dan lanjutkan sampai usia 6 minggu. Neonatus yang tidak dapat menerima dosis oral dapat menerima zidovudine secara intravena.
Pasien dengan anemia berat dan/atau neutropenia
Anemia yang signifikan (hemoglobin kurang dari 7,5 g per dL atau penurunan lebih besar dari 25% dari awal) dan / atau neutropenia yang signifikan (jumlah granulosit kurang dari 750 sel per mm3 atau pengurangan lebih besar dari 50% dari awal) mereka mungkin memerlukan penghentian dosis sampai sumsum pemulihan diamati.
Pada pasien yang mengalami anemia yang signifikan, menghentikan dosis tidak serta merta menghilangkan kebutuhan akan transfusi.
Jika pemulihan sumsum tulang terjadi setelah penghentian dosis, pemberian kembali dosis mungkin tepat menggunakan tindakan tambahan seperti epoetin alfa pada dosis yang direkomendasikan, tergantung pada indeks hematologis, seperti tingkat eritropoietin serum dan toleransi pasien.
Pasien gagal ginjal
Pada pasien yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal atau dengan klirens kreatinin Cockcroft-Gault (CrCl) kurang dari 15 ml per menit, dosis oral yang direkomendasikan adalah 100 mg setiap 6 hingga 8 jam.
Regimen dosis intravena setara dengan pemberian oral 100 mg setiap 6 sampai 8 jam adalah sekitar 1 mg per kg setiap 6 sampai 8 jam.
Pasien dengan gagal hati
Tidak ada data yang cukup untuk merekomendasikan penyesuaian dosis zidovudine pada pasien dengan gangguan hati atau sirosis hati. Pemantauan sering toksisitas hematologi dianjurkan.
Interaksi obat
Agen antiretroviral
Stavudin
Penggunaan bersama zidovudine dengan stavudine harus dihindari karena hubungan antagonis telah ditunjukkan secara in vitro.
Analog nukleosida yang mempengaruhi replikasi DNA
Beberapa analog nukleosida yang mempengaruhi replikasi DNA, seperti ribavirin, menentang aktivitas antivirus in vitro zidovudine terhadap HIV-1; penggunaan bersama obat-obatan tersebut harus dihindari.
Doksorubisin
Penggunaan bersama zidovudine dengan doxorubicin harus dihindari karena hubungan antagonis telah dibuktikan secara in vitro.
Agen Hematologi / Supresi Sumsum Tulang / Sitotoksik
Pemberian bersama gansiklovir, interferon alfa, ribavirin, dan agen sitotoksik lainnya atau penekan sumsum tulang dapat meningkatkan toksisitas hematologis AZT.
Perhatian
Toksisitas hematologi / supresi sumsum tulang
Zidovudine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan keterlibatan sumsum tulang yang dibuktikan dengan jumlah granulosit kurang dari 1.000 sel per mm3 atau hemoglobin di bawah 9,5 g per dL.
Toksisitas hematologi tampaknya terkait dengan cadangan sumsum tulang sebelum pengobatan dan dengan dosis dan durasi terapi.
Pada pasien dengan penyakit HIV-1 bergejala lanjut, anemia dan neutropenia adalah efek samping terpenting yang diamati.
Pada pasien yang mengalami toksisitas hematologi, penurunan hemoglobin dapat terjadi sedini 2 sampai 4 minggu, dan neutropenia biasanya terjadi setelah 6 sampai 8 minggu.
Ada laporan pansitopenia terkait dengan penggunaan AZT, yang reversibel dalam banyak kasus setelah penghentian obat.
Namun, anemia yang signifikan, yang dalam banyak kasus memerlukan penyesuaian dosis, penghentian AZT, dan/atau transfusi darah telah terjadi selama pengobatan dengan AZT saja atau dalam kombinasi dengan antiretroviral lain.
Hitung darah sering dianjurkan untuk mendeteksi anemia berat atau neutropenia pada pasien dengan cadangan sumsum tulang yang buruk, terutama pada pasien dengan penyakit HIV-1 lanjut yang diobati dengan AZT.
Untuk orang yang terinfeksi HIV-1 dan pasien dengan penyakit HIV-1 tanpa gejala atau awal, hitung darah berkala dianjurkan. Jika anemia atau neutropenia berkembang, penghentian dosis mungkin diperlukan.
Reaksi alergi terhadap lateks
Sumbat botol injeksi Zidovudine mengandung karet alam kering (turunan lateks) yang dapat menyebabkan reaksi alergi pada orang yang sensitif terhadap lateks.
miopati
Miopati dan miositis dengan perubahan patologis, serupa dengan yang disebabkan oleh penyakit HIV-1, telah dikaitkan dengan penggunaan zidovudine dalam jangka panjang.
Asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis
Kasus-kasus ini (termasuk kasus fatal) telah dilaporkan dengan penggunaan analog nukleosida, termasuk AZT.
Sebagian besar kasus ini terjadi pada wanita. Jenis kelamin perempuan dan obesitas dapat menjadi faktor risiko untuk berkembangnya asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis pada pasien yang diobati dengan analog nukleosida antiretroviral.
Prosedur zidovudine harus dihentikan pada semua pasien yang mengembangkan temuan klinis atau laboratorium yang menunjukkan asidosis laktat atau hepatotoksisitas yang jelas, yang mungkin termasuk hepatomegali dan steatosis bahkan tanpa adanya peningkatan transaminase yang nyata.
Gunakan dengan rejimen berbasis interferon dan ribavirin pada pasien koinfeksi HIV-1 / HCV
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa ribavirin dapat mengurangi fosforilasi analog nukleosida pirimidin, seperti zidovudin.
Meskipun tidak ada interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik (seperti hilangnya penekanan virologi HIV-1 / HCV) yang diamati ketika ribavirin diberikan bersama dengan AZT pada subjek koinfeksi HIV-1 / HCV.
Eksaserbasi anemia ribavirin telah dilaporkan ketika AZT merupakan bagian dari rejimen HIV.
Pemberian ribavirin dan AZT secara bersamaan tidak dianjurkan. Pertimbangan harus diberikan untuk mengganti AZT dalam kombinasi terapi HIV-1 / HCV, terutama pada pasien dengan riwayat anemia yang diinduksi oleh AZT.
Dekompensasi hati (beberapa fatal) telah terjadi pada pasien koinfeksi HIV-1/HCV yang menerima terapi antiretroviral kombinasi untuk HIV-1 dan interferon alfa dengan atau tanpa ribavirin.
Pasien yang menerima interferon alfa dengan atau tanpa ribavirin dan AZT harus dipantau secara ketat untuk toksisitas terkait pengobatan, terutama dekompensasi hati, neutropenia, dan anemia.
Penghentian AZT harus dianggap tepat secara medis. Pengurangan dosis atau penghentian interferon alfa, ribavirin, atau keduanya juga harus dipertimbangkan jika toksisitas klinis memburuk, termasuk dekompensasi hati, diamati (misalnya, skor Child-Pugh lebih besar dari 6).
Lipoatrofi
Pengobatan Zidovudine telah dikaitkan dengan kehilangan lemak subkutan. Insiden dan keparahan lipoatrofi terkait dengan paparan kumulatif.
Kehilangan lemak ini, yang paling nyata di wajah, ekstremitas, dan bokong, mungkin hanya sebagian yang dapat dibalikkan, dan perbaikan mungkin memakan waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah beralih ke rejimen yang tidak mengandung AZT.
Pasien harus dievaluasi secara teratur untuk tanda-tanda lipoatrofi selama pengobatan dengan AZT dan produk yang mengandung AZT lainnya, dan jika memungkinkan, terapi harus dialihkan ke rejimen alternatif jika lipoatrofi dicurigai.
Kehamilan dan menyusui
kehamilan
Wanita hamil mungkin perlu minum obat ini 5 kali sehari. Bayi yang baru lahir biasanya menerima bentuk cair setiap 6 jam selama 6 minggu setelah lahir untuk mencegah infeksi.
Minum obat ini 2 jam sebelum atau sesudah minum klaritromisin. Klaritromisin dapat mencegah tubuh Anda menyerap AZT sepenuhnya.
Sangat penting bagi Anda untuk terus minum obat ini (dan obat HIV lainnya) persis seperti yang ditentukan oleh dokter Anda. Jangan melewatkan dosis apa pun.
Jangan minum obat ini lebih atau kurang dari yang ditentukan atau berhenti meminumnya (atau obat HIV lainnya), bahkan untuk waktu yang singkat kecuali dokter Anda menyuruh Anda melakukannya.
Melewatkan atau mengubah dosis tanpa persetujuan dokter dapat meningkatkan jumlah virus, membuat infeksi lebih sulit diobati (resistensi), atau memperburuk efek samping.
Laktasi
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit merekomendasikan agar ibu yang terinfeksi HIV-1 di Amerika Serikat tidak menyusui bayinya untuk menghindari risiko penularan infeksi HIV-1 setelah melahirkan.
Lamivudine hadir dalam ASI; tidak ada informasi tentang efek lamivudine atau AZT pada bayi yang disusui atau efek obat pada produksi ASI; karena potensinya untuk:
Penularan HIV-1 (pada bayi HIV negatif).
Mengembangkan resistensi virus (pada bayi HIV positif).
Reaksi merugikan yang serius pada bayi yang disusui.
Anjurkan ibu untuk tidak menyusui jika sedang menjalani terapi.
Kategori kehamilan
Food and Drug Administration mengklasifikasikan obat berdasarkan keamanannya untuk digunakan selama kehamilan. Lima kategori: A, B, C, D dan X, digunakan untuk mengklasifikasikan kemungkinan risiko pada janin saat mengonsumsi obat selama kehamilan.
Obat ini termasuk dalam kategori C. Dalam penelitian pada hewan, hewan peliharaan diberi obat ini dan beberapa bayi lahir dengan masalah.
Studi yang terkontrol dengan baik pada manusia belum dilakukan. Oleh karena itu, obat ini dapat digunakan jika potensi manfaat bagi ibu lebih besar daripada potensi risiko pada janin.
J : secara umum dapat diterima. Studi terkontrol pada wanita hamil tidak menunjukkan bukti risiko janin.
B : dapat diterima. Baik penelitian pada hewan tidak menunjukkan risiko, tetapi penelitian pada manusia tidak tersedia atau penelitian pada hewan menunjukkan risiko kecil dan penelitian pada manusia dilakukan dan tidak menunjukkan risiko.
C : Gunakan dengan hati-hati jika manfaatnya lebih besar daripada risikonya. Penelitian pada hewan menunjukkan risiko dan penelitian pada manusia tidak tersedia atau tidak ada penelitian pada hewan atau manusia yang telah dilakukan.
D : digunakan dalam keadaan darurat yang mengancam jiwa ketika obat yang lebih aman tidak tersedia. Bukti positif dari risiko janin manusia.
X : jangan digunakan pada kehamilan. Risiko yang terlibat lebih besar daripada manfaat potensial. Ada alternatif yang lebih aman.
NA : informasi tidak tersedia.