Diazepam: Penggunaan Medis, Kontraindikasi, Efek Samping, Overdosis, Interaksi dan Farmakologi

Diazepam: Penggunaan Medis, Kontraindikasi, Efek Samping, Overdosis, Interaksi dan Farmakologi

Awalnya dipasarkan sebagai Valium, itu adalah obat dalam keluarga benzodiazepin yang umumnya menghasilkan efek menenangkan.

Hal ini biasanya digunakan untuk mengobati berbagai kondisi termasuk kecemasan, gejala penarikan alkohol sindrom penarikan benzodiazepin, kejang otot, kejang, masalah tidur dan sindrom kaki gelisah.

Ini juga dapat digunakan untuk menyebabkan kehilangan ingatan selama prosedur medis tertentu. Ini dapat diminum, dimasukkan ke dalam rektum, disuntikkan ke otot, atau disuntikkan ke pembuluh darah.

Ketika diberikan ke pembuluh darah, efeknya mulai dalam satu hingga lima menit dan bertahan hingga satu jam. Diambil secara lisan, efeknya mungkin memakan waktu 40 menit untuk memulai.

Efek samping yang umum termasuk kantuk dan masalah dengan koordinasi. Efek samping yang serius jarang terjadi. Mereka termasuk bunuh diri, penurunan pernapasan, dan peningkatan risiko kejang jika digunakan terlalu sering pada orang dengan epilepsi.

Kadang-kadang mungkin ada kegembiraan atau agitasi. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan toleransi, ketergantungan, dan gejala putus obat pada pengurangan dosis. Penghentian tiba-tiba setelah penggunaan jangka panjang dapat berpotensi berbahaya.

Setelah berhenti menggunakan, masalah kognitif dapat bertahan selama enam bulan atau lebih. Hal ini tidak dianjurkan selama kehamilan atau menyusui. Mekanisme kerjanya adalah meningkatkan efek neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA).

Diazepam diproduksi oleh Leo Sternbach dan dipasarkan oleh Hoffmann-La Roche. Di Amerika Serikat itu adalah obat terlaris antara tahun 1968 dan 1982, menjual lebih dari dua miliar tablet pada tahun 1978 saja.

Pada tahun 1985, paten berakhir dan sekarang ada lebih dari 500 merek yang tersedia di pasaran. Diazepam ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, obat paling efektif dan teraman yang dibutuhkan dalam sistem kesehatan.

Biaya grosir di negara berkembang adalah sekitar $0,01 per dosis pada 2014. Di Amerika Serikat kira-kira $0,40 per dosis.

Penggunaan medis

Diazepam digunakan terutama untuk mengobati kecemasan, insomnia, serangan panik, dan gejala penarikan alkohol akut. Hal ini juga digunakan sebagai premedikasi untuk menginduksi sedasi, ansiolisis, atau amnesia sebelum prosedur medis tertentu (misalnya, endoskopi).

Diazepam memiliki sejumlah kegunaan termasuk:

Pengobatan kecemasan, serangan panik dan keadaan agitasi.

Pengobatan gejala neurovegetatif yang berhubungan dengan vertigo.

Pengobatan gejala penarikan alkohol, opiat, dan benzodiazepin.

Pengobatan insomnia jangka pendek.

Pengobatan tetanus, bersama dengan tindakan pengobatan intensif lainnya.

Pengobatan adjuvant paresis otot spastik (paraplegia / tetraplegia) yang disebabkan oleh kondisi otak atau sumsum tulang belakang, seperti stroke, multiple sclerosis, atau cedera tulang belakang (pengobatan jangka panjang dikombinasikan dengan tindakan rehabilitasi lainnya).

Perawatan paliatif sindrom orang kaku. Sedasi, ansiolisis, atau amnesia sebelum atau sesudah operasi (seperti sebelum prosedur endoskopi atau pembedahan).

Pengobatan komplikasi dengan krisis halusinogen dan overdosis stimulan dan psikosis, seperti lysergic acid diethylamide (LSD), kokain, atau metamfetamin.

Pengobatan pencegahan toksisitas oksigen selama terapi oksigen hiperbarik.

Dosis harus ditentukan secara individual, berdasarkan kondisi yang sedang dirawat, tingkat keparahan gejala, berat badan pasien, dan kondisi lain yang mungkin dimiliki orang tersebut.

kejang

Diazepam atau lorazepam intravena adalah pengobatan lini pertama untuk status epileptikus. Namun, lorazepam intravena memiliki keunggulan dibandingkan diazepam intravena, termasuk tingkat kejang terminal yang lebih tinggi dan efek anti-kejang yang lebih lama.

Gel diazepam lebih baik daripada gel plasebo dalam mengurangi risiko kejang yang tidak berhenti. Diazepam jarang digunakan untuk pengobatan epilepsi jangka panjang karena toleransi terhadap efek antikonvulsan umumnya berkembang dalam enam sampai 12 bulan pengobatan, sehingga tidak berguna untuk tujuan itu.

Efek antikonvulsan diazepam dapat membantu dalam pengobatan kejang karena overdosis obat atau toksisitas kimia akibat paparan sarin, agen beracun X (VX) atau soman (atau racun organofosfat lainnya), lindane, chloroquine, physostigmine, atau piretroid.

Diazepam kadang-kadang digunakan secara intermiten untuk mencegah kejang demam yang dapat terjadi pada anak di bawah usia lima tahun. Tingkat kekambuhan berkurang, tetapi efek samping sering terjadi.

Penggunaan diazepam jangka panjang tidak dianjurkan untuk pengobatan epilepsi; namun, sebagian individu dengan epilepsi refrakter mendapat manfaat dari benzodiazepin dalam jangka panjang, dan untuk individu tersebut, klorazepat telah direkomendasikan karena toleransi onsetnya yang lebih lambat terhadap efek antikonvulsan.

Lainnya

Diazepam digunakan untuk pengobatan darurat eklampsia, ketika terapi intravena (IV), magnesium sulfat, dan tindakan pengendalian tekanan darah gagal.

Benzodiazepin tidak memiliki sifat analgesik, dan umumnya direkomendasikan untuk dihindari pada orang dengan nyeri.

Namun, benzodiazepin seperti diazepam dapat digunakan karena sifat relaksan ototnya untuk menghilangkan rasa sakit yang disebabkan oleh kejang otot dan berbagai distonia, termasuk blefarospasme.

Toleransi terhadap efek relaksan otot dari benzodiazepin, seperti diazepam, sering berkembang. Baclofen atau tizanidine kadang-kadang digunakan sebagai alternatif diazepam.

Ketersediaan

Diazepam dipasarkan di bawah lebih dari 500 merek di seluruh dunia. Ini diberikan dalam bentuk oral, injeksi, inhalasi, dan rektal.

Militer Amerika Serikat menggunakan persiapan khusus diazepam yang dikenal sebagai Convulsive Antidote, Nervous Agent (CANA), yang mengandung diazepam.

Sebuah kit agen saraf penangkal kejang umumnya dikeluarkan untuk anggota layanan, bersama dengan tiga kit Mark I Antidote Kit (NAAK) bila digunakan dalam keadaan di mana senjata kimia dalam bentuk agen saraf dianggap sebagai potensi bahaya.

Kedua kit mengirimkan obat menggunakan autoinjector. Mereka dimaksudkan untuk digunakan dalam pemberian obat “bantuan teman” atau “bantuan mandiri” di lapangan sebelum dekontaminasi dan pengiriman pasien untuk perawatan medis definitif.

Kontraindikasi

Penggunaan diazepam harus dihindari, bila mungkin, pada orang dengan:

Ataxia.

Hipoventilasi parah

Glaukoma sudut sempit akut.

Defisiensi hati yang parah (hepatitis dan sirosis hati menurunkan eliminasi dengan faktor dua).

Defisiensi ginjal yang parah (misalnya, pasien dialisis).

Gangguan hati

Apnea tidur yang parah

Depresi berat, terutama bila disertai dengan kecenderungan bunuh diri.

Psikosis.

Kehamilan atau menyusui

Perhatian diperlukan pada pasien lanjut usia atau lemah.

Makan atau syok. Penghentian terapi secara tiba-tiba.

Keracunan akut dengan alkohol, narkotika atau zat psikoaktif lainnya (dengan pengecualian beberapa halusinogen atau stimulan, di mana kadang-kadang digunakan sebagai pengobatan overdosis).

Riwayat ketergantungan alkohol atau obat-obatan. Miastenia gravis, gangguan autoimun yang menyebabkan kelelahan yang nyata. Hipersensitivitas atau alergi terhadap obat apa pun di kelas benzodiazepin.

Peringatan

Penyalahgunaan benzodiazepin harus dihindari ketika mereka diresepkan untuk orang-orang yang bergantung pada alkohol atau obat-obatan atau yang memiliki gangguan kejiwaan.

Perawatan ini umumnya tidak diindikasikan untuk pasien di bawah usia 18 tahun, kecuali untuk pengobatan epilepsi dan pengobatan pra atau pasca operasi. Dosis efektif sekecil mungkin harus digunakan untuk kelompok pasien ini.

Di bawah usia 6 bulan, keamanan dan efektivitas belum ditetapkan; Diazepam tidak boleh diberikan kepada mereka yang berada dalam kelompok usia ini.

Pasien yang sangat sakit dan lanjut usia mungkin menderita apnea atau henti jantung. Dosis efektif sekecil mungkin harus digunakan untuk kelompok orang ini.

Dosis diazepam direkomendasikan sekitar setengah dari dosis yang diberikan kepada orang yang lebih muda, dan pengobatan dibatasi maksimal dua minggu.

Diazepam juga bisa berbahaya pada pasien geriatri karena peningkatan risiko jatuh yang signifikan.

Suntikan intravena atau intramuskular pada orang yang mengalami hipotensi atau syok harus diberikan dengan hati-hati dan tanda-tanda vital harus dipantau.

Diazepam ketika diambil pada akhir kehamilan, selama trimester ketiga, menyebabkan risiko pasti sindrom penarikan benzodiazepin parah pada neonatus dengan gejala termasuk hipotonia dan keengganan untuk mengisap, episode apnea, sianosis, dan respons metabolik yang berubah terhadap stres oleh dingin.

Hipotonia dan sedasi pada bayi baru lahir juga dapat terjadi. Gejala hipotonia dan sindrom penarikan benzodiazepin neonatal telah dilaporkan bertahan selama berjam-jam hingga berbulan-bulan setelah lahir.

Dampak buruk

Efek termasuk amnesia anterograde dan kebingungan (terutama diucapkan pada dosis yang lebih tinggi) dan sedasi. Lansia lebih rentan terhadap efek samping diazepam, seperti kebingungan, amnesia, ataksia, dan efek hangover, serta jatuh.

Penggunaan jangka panjang benzodiazepin seperti diazepam dikaitkan dengan toleransi obat, ketergantungan benzodiazepin, dan sindrom penarikan benzodiazepin.

Seperti benzodiazepin lainnya, diazepam dapat mempengaruhi memori jangka pendek dan pembelajaran informasi baru.

Sementara obat benzodiazepin seperti diazepam dapat menyebabkan amnesia anterograde, mereka tidak menyebabkan amnesia retrograde; informasi yang dipelajari sebelum menggunakan benzodiazepin tidak terpengaruh.

Toleransi terhadap efek gangguan kognitif benzodiazepin cenderung tidak berkembang dengan penggunaan jangka panjang, dan orang tua lebih sensitif terhadapnya.

Infus berulang atau suntikan diazepam intravena ketika mengelola kejang, misalnya, dapat menyebabkan toksisitas obat, termasuk depresi pernapasan, sedasi, dan hipotensi.

Toleransi terhadap obat juga dapat mengembangkan infus diazepam jika diberikan lebih dari 24 jam. Efek samping seperti sedasi, ketergantungan pada benzodiazepin, dan potensi penyalahgunaan membatasi penggunaan benzodiazepin.

Diazepam memiliki berbagai efek samping yang umum terjadi pada sebagian besar benzodiazepin, termasuk:

Penekanan tidur REM dan tidur gelombang lambat. Fungsi motorik terganggu. Koordinasi terganggu. Keseimbangan terganggu. Pusing. Depresi. Takikardia refleks.

Lebih jarang, efek samping paradoks mungkin muncul, seperti gugup, lekas marah, kegembiraan, kejang yang memburuk, insomnia, kram otot, perubahan libido dan, dalam beberapa kasus, kemarahan dan kekerasan.

Reaksi merugikan ini lebih mungkin terjadi pada anak-anak, orang tua, dan individu dengan riwayat penyalahgunaan alkohol atau narkoba dan/atau agresi.

Diazepam dapat meningkatkan kecenderungan perilaku merusak diri sendiri pada beberapa orang dan, dalam kasus ekstrim, dapat menyebabkan kecenderungan atau tindakan bunuh diri. Sangat jarang distonia dapat terjadi.

Diazepam dapat mempengaruhi kemampuan mengemudikan kendaraan atau mengoperasikan mesin. Kemunduran diperburuk dengan konsumsi alkohol, karena keduanya bertindak sebagai depresan sistem saraf pusat.

Selama terapi, toleransi umumnya berkembang pada efek sedatif, tetapi tidak pada efek ansiolitik dan relaksan otot.

Diazepam dalam dosis 5 mg atau lebih menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kinerja kewaspadaan dikombinasikan dengan peningkatan rasa kantuk.

Toleransi dan ketergantungan

Diazepam, seperti obat benzodiazepin lainnya, dapat menyebabkan toleransi, ketergantungan fisik, gangguan penggunaan zat, dan sindrom penarikan benzodiazepin.

Penarikan dari diazepam atau benzodiazepin lainnya sering menyebabkan gejala penarikan mirip dengan yang terlihat selama penarikan dari barbiturat atau alkohol.

Semakin tinggi dosis dan semakin lama obat diminum, semakin besar risiko mengalami gejala putus obat yang tidak menyenangkan.

Gejala penarikan dapat terjadi dari dosis standar dan juga setelah penggunaan jangka pendek, dan dapat berkisar dari insomnia dan kecemasan hingga gejala yang lebih parah seperti kejang dan psikosis.

Gejala penarikan kadang-kadang bisa menyerupai kondisi yang sudah ada sebelumnya dan dapat salah didiagnosis. Diazepam dapat menyebabkan gejala putus obat yang lebih ringan karena waktu paruh eliminasinya yang lama.

Toleransi berkembang menjadi efek terapeutik benzodiazepin; misalnya, toleransi terhadap efek antikonvulsan terjadi, dan akibatnya, benzodiazepin umumnya tidak direkomendasikan untuk pengobatan epilepsi jangka panjang.

Peningkatan dosis dapat mengatasi efek toleransi, tetapi toleransi dapat berkembang pada dosis yang lebih tinggi dan efek samping dapat meningkat.

Mekanisme toleransi terhadap benzodiazepin termasuk uncoupling situs reseptor, perubahan ekspresi gen, down-regulasi situs reseptor, dan desensitisasi situs reseptor terhadap efek asam gamma-aminobutyric.

Sekitar sepertiga orang yang menggunakan benzodiazepin selama lebih dari empat minggu menjadi ketergantungan dan mengalami sindrom penarikan setelah penghentian.

Perbedaan tingkat pantang (50-100%) bervariasi menurut sampel pasien.

Misalnya, sampel acak pengguna benzodiazepin jangka panjang umumnya menemukan bahwa sekitar 50% mengalami sedikit atau tidak ada gejala penarikan, sedangkan 50% lainnya mengalami gejala penarikan yang nyata.

Kelompok pasien tertentu yang dipilih menunjukkan tingkat gejala penarikan yang lebih tinggi, hingga 100%.

Kecemasan rebound, lebih parah dari kecemasan awal, juga merupakan gejala penarikan umum saat menghentikan penggunaan diazepam atau benzodiazepin lainnya.

Oleh karena itu, diazepam hanya direkomendasikan untuk pengobatan jangka pendek dengan dosis serendah mungkin karena risiko masalah penarikan yang serius dari dosis rendah, bahkan setelah pengurangan bertahap.

Risiko ketergantungan obat pada diazepam adalah signifikan, dan pasien mengalami gejala gejala penarikan benzodiazepin jika diminum selama enam minggu atau lebih. Pada manusia, toleransi terhadap efek antikonvulsan diazepam sering terjadi.

Ketergantungan

Penggunaan diazepam yang salah atau berlebihan dapat menyebabkan ketergantungan. Pada risiko yang sangat tinggi untuk penyalahgunaan, penyalahgunaan, atau ketergantungan diazepam adalah:

Orang dengan riwayat alkohol atau penyalahgunaan obat atau ketergantungan, karena Diazepam meningkatkan keinginan untuk mengkonsumsi, pada orang dengan masalah alkohol.

Orang dengan gangguan kepribadian yang parah, seperti gangguan kepribadian ambang.

Pasien dalam kelompok tersebut harus dipantau secara ketat selama terapi untuk tanda-tanda penyalahgunaan dan pengembangan ketergantungan.

Terapi harus dihentikan jika salah satu dari tanda-tanda ini diamati, meskipun jika ketergantungan telah berkembang, terapi harus dihentikan secara bertahap untuk menghindari gejala penarikan yang parah. Terapi jangka panjang dalam kasus seperti itu tidak dianjurkan.

Orang yang dicurigai ketergantungan obat benzodiazepine harus secara bertahap mengurangi obat.

Penarikan dapat mengancam jiwa, terutama bila dosis berlebihan telah diambil untuk jangka waktu yang lama. Perhatian yang sama harus digunakan terlepas dari apakah ketergantungan telah terjadi dalam pengaturan terapeutik atau rekreasi.

Overdosis

Seseorang yang telah mengonsumsi terlalu banyak diazepam biasanya menunjukkan satu atau lebih gejala ini dalam waktu sekitar empat jam segera setelah kemungkinan overdosis:

Kantuk.

Kebingungan mental.

Hipotensi

Fungsi motorik terganggu.

Refleks terganggu.

Koordinasi terganggu.

Keseimbangan terganggu.

Pusing.

Makan.

LD50 oral (dosis mematikan pada 50% populasi) diazepam adalah 720 mg / kg pada tikus dan 1240 mg / kg pada tikus.

DJ Greenblatt dan rekan melaporkan pada tahun 1978 bahwa dua pasien yang masing-masing menggunakan 500 dan 2000 mg diazepam, mengalami koma yang cukup dalam, dan dipulangkan dalam waktu 48 jam tanpa mengalami komplikasi besar.

Meskipun memiliki konsentrasi tinggi diazepam dan metabolitnya desmethyldiazepam, oxazepam dan temazepam, menurut sampel yang diambil di rumah sakit dan sebagai tindak lanjut.

Overdosis diazepam dengan alkohol, opiat, atau depresan lainnya bisa berakibat fatal.

Interaksi

Jika diazepam diberikan bersamaan dengan produk obat lain, perhatian harus diberikan pada kemungkinan interaksi obat. Perhatian khusus harus diberikan dengan obat-obatan yang mempotensiasi efek diazepam, seperti barbiturat, fenotiazin, opioid, dan antidepresan.

Diazepam tidak meningkatkan atau menurunkan aktivitas enzim hati, dan tidak mengubah metabolisme senyawa lain. Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa diazepam mengubah metabolismenya sendiri dengan pemberian kronis.

Agen dengan efek pada jalur atau konjugasi sitokrom P4 hati dapat mengubah laju metabolisme diazepam. Interaksi ini diharapkan menjadi lebih signifikan dengan pengobatan diazepam jangka panjang, dan signifikansi klinisnya bervariasi.

Diazepam meningkatkan efek depresan sentral alkohol, hipnotik/sedatif lain (misalnya barbiturat), relaksan otot lain, antidepresan tertentu, antihistamin sedatif, opioid, dan antipsikotik, serta antikonvulsan seperti fenobarbital, fenitoin, dan karbamazepin.

Efek euforia opioid dapat ditingkatkan, meningkatkan risiko ketergantungan psikologis.

Cimetidine, omeprazole, oxcarbazepine, ticlopidine, topiramate, ketoconazole, itraconazole, disulfiram, fluvoxamine, isoniazid, erythromycin, probenesid, propranolol, imipramine, ciprofloxacin, fluoxetine dan asam valproat memperpanjang eliminasi mereka dengan menghambat eliminasi mereka.

Kontrasepsi oral secara signifikan menurunkan eliminasi desmethyldiazepam, metabolit utama diazepam.

Rifampisin, fenitoin, karbamazepin, dan fenobarbital meningkatkan metabolisme diazepam, sehingga menurunkan kadar dan efek obat. Dexamethasone dan St. John’s wort juga meningkatkan metabolisme diazepam.

Diazepam meningkatkan kadar fenobarbital serum. Nefazodone dapat menyebabkan peningkatan kadar benzodiazepin dalam darah. Cisapride dapat meningkatkan penyerapan, dan karena itu aktivitas obat penenang, diazepam.

Teofilin dosis kecil dapat menghambat kerja diazepam. Diazepam dapat memblokir aksi levodopa (digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson). Diazepam dapat mengubah konsentrasi serum digoksin.

Obat lain yang dapat berinteraksi dengan diazepam termasuk antipsikotik (misalnya, klorpromazin), inhibitor monoamine oksidase (MAO), dan ranitidine.

Karena bekerja pada reseptor asam gamma-aminobutyric, herbal valerian dapat memiliki efek buruk.

Makanan yang mengasamkan urin dapat menyebabkan penyerapan dan eliminasi diazepam lebih cepat, mengurangi tingkat dan aktivitas obat.

Makanan yang membuat urin menjadi alkali dapat menyebabkan penyerapan dan eliminasi diazepam yang lebih lambat, meningkatkan kadar dan aktivitas obat.

Laporan tidak setuju apakah makanan secara umum memiliki efek pada penyerapan dan aktivitas diazepam yang diberikan secara oral.

Farmakologi

Diazepam adalah benzodiazepin “klasik” yang bekerja lama. Benzodiazepin klasik lainnya termasuk chlordiazepoxide, clonazepam, lorazepam, oxazepam, nitrazepam, temazepam, flurazepam, bromazepam, dan clorazepate. Diazepam memiliki sifat antikonvulsan.

Diazepam tidak berpengaruh pada kadar asam gamma-aminobutirat dan tidak berpengaruh pada aktivitas glutamat dekarboksilase, tetapi memiliki sedikit efek pada aktivitas asam gamma-aminobutirat transaminase.

Ini berbeda dari beberapa obat anti-kejang lain yang dibandingkan dengannya.

Benzodiazepin bekerja melalui situs pengikatan benzodiazepin mikromolar sebagai penghambat saluran kalsium dan secara signifikan menghambat penyerapan kalsium yang sensitif terhadap depolarisasi dalam persiapan sel saraf tikus.

Diazepam menghambat pelepasan asetilkolin dari sinaptosom hipokampus pada tikus. Ini telah ditemukan dengan mengukur penyerapan kolin afinitas tinggi yang bergantung pada natrium dalam sel-sel otak tikus secara in vitro, setelah pra-perawatan tikus dengan diazepam in vivo.

Ini mungkin berperan dalam menjelaskan sifat antikonvulsan diazepam. Diazepam mengikat sel glial dengan afinitas tinggi dalam kultur sel hewan.

Diazepam dosis tinggi telah ditemukan untuk mengurangi pergantian histamin di otak tikus melalui aksi diazepam pada kompleks reseptor asam benzodiazepin-gamma-Aminobutyric. Diazepam juga menurunkan pelepasan prolaktin pada tikus.

Mekanisme aksi

Benzodiazepin adalah modulator alosterik positif dari reseptor tipe A gamma-aminobutyric acid (GABAA).

Reseptor asam gamma-aminobutirat tipe A adalah saluran ion selektif klorida berpintu ligan yang diaktifkan oleh asam gamma-aminobutirat, neurotransmiter penghambat utama di otak.

Pengikatan benzodiazepin ke kompleks reseptor ini mendorong pengikatan asam gamma-aminobutirat, yang pada gilirannya meningkatkan konduksi total ion klorida melintasi membran sel saraf.

Peningkatan masuknya ion klorida ini menyebabkan hiperpolarisasi potensial membran neuron.

Akibatnya, perbedaan antara potensial istirahat dan potensial aksi meningkat dan operasi lebih kecil kemungkinannya. Akibatnya, aktivasi sistem kortikal dan limbik di sistem saraf pusat berkurang.

Reseptor asam gamma-aminobutirat tipe A adalah heteromer yang terdiri dari lima subunit, yang paling umum adalah dua s, dua s dan satu (α2β2γ). Untuk setiap subunit, ada banyak subtipe (α1-6, 1-3, dan 1-3).

Reseptor tipe A untuk asam gamma-aminobutirat yang mengandung subunit 1 memediasi obat penenang, amnesia anterograde, dan, sebagian, efek antikonvulsan diazepam.

Reseptor asam gamma-aminobutirat tipe A yang mengandung a2 memediasi aksi ansiolitik dan sebagian besar efek relaksan otot.

Reseptor asam gamma-aminobutirat tipe A yang mengandung 3 dan 5 juga berkontribusi pada aksi relaksan otot benzodiazepin, sedangkan reseptor asam gamma-aminobutirat tipe A yang mengandung subunit 5 memodulasi efek memori sementara dan ruang benzodiazepin.

Diazepam bukan satu-satunya obat yang menargetkan reseptor asam gamma-aminobutirat tipe A ini. Obat-obatan seperti flumazenil juga mengikat asam gamma-aminobutirat tipe A untuk menginduksi efeknya.

Diazepam tampaknya bekerja di area sistem limbik, talamus, dan hipotalamus, menginduksi efek ansiolitik. Obat benzodiazepin, termasuk diazepam, meningkatkan proses penghambatan di korteks serebral.

Sifat antikonvulsan diazepam dan benzodiazepin lainnya mungkin, sebagian atau seluruhnya, karena mengikat saluran natrium tegangan-gated daripada reseptor benzodiazepin.

Penembakan berulang yang berkelanjutan tampaknya dibatasi oleh efek benzodiazepin dalam memperlambat pemulihan saluran natrium dari inaktivasi.

Sifat relaksan otot diazepam diproduksi dengan menghambat jalur polisinaps di sumsum tulang belakang.

Farmakokinetik

Diazepam dapat diberikan secara oral, intravena (harus diencerkan karena menyakitkan dan merusak pembuluh darah), secara intramuskular (IM), atau sebagai supositoria.

Ketika diberikan secara oral, itu cepat diserap dan memiliki onset kerja yang cepat. Onset kerja adalah satu sampai lima menit untuk pemberian terapi intravena dan 15 sampai 30 menit untuk pemberian intramuskular.

Durasi efek farmakologis maksimum diazepam adalah 15 menit sampai satu jam untuk kedua rute pemberian.

Bioavailabilitas setelah pemberian oral adalah 100% dan 90% setelah pemberian rektal. Waktu paruh diazepam secara umum adalah 30-56 jam.

Kadar puncak plasma terjadi antara 30 dan 90 menit setelah pemberian oral dan antara 30 dan 60 menit setelah pemberian intramuskular; Setelah pemberian rektal, kadar plasma puncak terjadi setelah 10 sampai 45 menit.

Diazepam sangat terikat dengan protein, dengan 96 sampai 99% dari obat yang diserap terikat pada protein. Waktu paruh distribusi diazepam adalah 2 sampai 13 menit.

Ketika diazepam diberikan secara intramuskular, penyerapannya lambat, tidak menentu, dan tidak lengkap.

Diazepam sangat larut dalam lemak dan didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh setelah pemberian. Ini dengan mudah melintasi penghalang darah-otak dan plasenta, dan diekskresikan dalam ASI.

Setelah penyerapan, diazepam didistribusikan kembali ke otot dan jaringan adiposa.

Dosis harian diazepam terus menerus meningkat dengan cepat ke konsentrasi tinggi dalam tubuh (terutama jaringan adiposa), jauh di atas dosis sebenarnya untuk hari tertentu.

Diazepam lebih disukai disimpan di beberapa organ, termasuk jantung. Penyerapan melalui rute yang diberikan dan risiko akumulasi meningkat secara signifikan pada bayi baru lahir, dan ekstraksi diazepam selama kehamilan dan menyusui dibenarkan secara klinis.

Diazepam mengalami metabolisme oksidatif melalui demetilasi (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4, dan 3A5), hidroksilasi (CYP 3A4 dan 2C19), dan glukuronidasi di hati sebagai bagian dari sistem enzim sitokrom P450. Ini memiliki beberapa metabolit aktif secara farmakologis.

Metabolit aktif utama diazepam adalah desmethyldiazepam (juga dikenal sebagai nordazepam atau nordiazepam).

Metabolit aktif lainnya termasuk metabolit aktif minor temazepam dan oxazepam. Metabolit ini terkonjugasi dengan glukuronida dan diekskresikan terutama dalam urin.

Karena metabolit aktif ini, nilai diazepam serum saja tidak berguna dalam memprediksi efek obat.

Diazepam memiliki waktu paruh bifasik sekitar satu sampai tiga hari, dan dua sampai tujuh hari untuk metabolit aktif desmethyldiazepam. Sebagian besar obat dimetabolisme; sangat sedikit diazepam diekskresikan tidak berubah.

Waktu paruh eliminasi diazepam dan juga metabolit aktif desmethyldiazepam meningkat secara signifikan pada orang tua, yang dapat menyebabkan aksi berkepanjangan, serta akumulasi obat selama pemberian berulang.

Sifat fisik dan kimia

Diazepam adalah 1,4-benzodiazepin. Diazepam berbentuk kristal padat berwarna putih atau kuning dengan titik leleh 131,5 hingga 134,5 °C. Tidak berbau dan memiliki rasa yang sedikit pahit.

British Pharmacopoeia mencantumkannya sebagai sangat sedikit larut dalam air, larut dalam alkohol dan bebas larut dalam kloroform. Farmakope Amerika Serikat mencantumkan diazepam sebagai larut dalam 1 dalam 16 etil alkohol, 1 dalam 2 dalam kloroform, 1 dalam eter 39, dan praktis tidak larut dalam air.

PH diazepam adalah netral (yaitu, pH = 7). Karena zat aditif seperti asam benzoat / benzoat dalam bentuk injeksi. (Edisi Plumb, 6th, halaman 372) Diazepam memiliki umur simpan lima tahun untuk tablet oral dan tiga tahun untuk solusi terapi intravena / intramuskular.

Diazepam harus disimpan pada suhu kamar (15-30°C). Solusi untuk injeksi parenteral harus dilindungi dari cahaya dan pembekuan dihindari. Bentuk oral harus disimpan dalam wadah kedap udara terlindung dari cahaya.

Diazepam dapat diserap ke dalam plastik, sehingga sediaan cair tidak boleh disimpan dalam botol plastik atau jarum suntik, dll. Dengan demikian, dapat bocor ke dalam kantong plastik dan tabung yang digunakan untuk infus IV.

Penyerapan tampaknya tergantung pada beberapa faktor, seperti suhu, konsentrasi, laju aliran, dan panjang tabung. Diazepam tidak boleh diberikan jika endapan telah terbentuk dan tidak larut.

Deteksi dalam cairan tubuh

Diazepam dapat diukur dalam darah atau plasma untuk mengkonfirmasi diagnosis keracunan pada pasien rawat inap, memberikan bukti dalam penangkapan untuk gangguan mengemudi, atau membantu dalam penyelidikan kematian medikolegal.

Konsentrasi diazepam dalam darah atau plasma umumnya dalam kisaran 0,1-1,0 mg / l pada orang yang menerima obat terapeutik, 1-5 mg / l pada mereka yang ditahan karena gangguan konduksi, dan 2-20 mg / l pada korban overdosis akut. .

Sebagian besar immunoassay komersial untuk kelas obat benzodiazepin bereaksi silang dengan diazepam, tetapi konfirmasi dan kuantifikasi umumnya dilakukan dengan menggunakan teknik kromatografi.

Sejarah

Diazepam adalah benzodiazepin kedua yang ditemukan oleh Leo Sternbach dari Hoffmann-La Roche di fasilitas perusahaan di Nutley, NJ, setelah chlordiazepoxide (Librium), yang disetujui untuk digunakan pada tahun 1960.

Diluncurkan pada tahun 1963 sebagai versi perbaikan dari Librium, diazepam menjadi sangat populer, membantu Roche menjadi raksasa di industri farmasi.

Ini 2,5 kali lebih kuat dari pendahulunya, yang dengan cepat dilampaui dalam hal penjualan. Setelah kesuksesan awal ini, perusahaan farmasi lain mulai memperkenalkan turunan benzodiazepine lainnya.

Benzodiazepin mendapatkan popularitas di kalangan profesional medis sebagai perbaikan atas barbiturat, yang memiliki indeks terapeutik yang relatif sempit, dan jauh lebih menenangkan pada dosis terapeutik.

Benzodiazepin juga jauh lebih tidak berbahaya; kematian jarang terjadi akibat overdosis diazepam, kecuali bila dikonsumsi bersama depresan lain dalam jumlah besar (seperti alkohol atau opiat).

Obat benzodiazepin, seperti diazepam, pada awalnya mendapat dukungan publik yang luas, tetapi seiring waktu pandangan bergeser ke kritik yang berkembang dan menuntut pembatasan resep mereka.

Dipasarkan oleh Roche menggunakan kampanye iklan yang disusun oleh William Douglas McAdams Agency di bawah kepemimpinan Arthur Sackler, diazepam adalah farmasi terlaris di Amerika Serikat dari tahun 1969 hingga 1982, dengan penjualan tahunan puncak pada tahun 1978 sebesar 2,3 miliar tablet.

Diazepam, bersama dengan oxazepam, nitrazepam dan temazepam, menyumbang 82% dari pasar benzodiazepine di Australia.

Sementara psikiater terus meresepkan diazepam untuk menghilangkan kecemasan jangka pendek, neurologi telah memimpin dalam meresepkan diazepam untuk pengobatan paliatif jenis epilepsi dan aktivitas kejang tertentu, misalnya bentuk paresis.

Ini juga merupakan garis pertahanan pertama untuk kelainan langka yang disebut sindrom orang kaku.

Masyarakat dan budaya

Penggunaan rekreasi

Diazepam merupakan obat yang kemungkinan disalahgunakan dan dapat menyebabkan ketergantungan obat. Tindakan mendesak oleh pemerintah nasional telah direkomendasikan untuk memperbaiki pola peresepan benzodiazepin, seperti diazepam.

Dosis tunggal diazepam memodulasi sistem dopamin dengan cara yang mirip dengan bagaimana morfin dan alkohol memodulasi jalur dopamin. Antara 50 dan 64% tikus akan memberikan diazepam sendiri.

Diazepam telah terbukti menggantikan efek perilaku barbiturat dalam penelitian primata. Diazepam telah ditemukan sebagai pezina dalam heroin.

Penyalahgunaan diazepam dapat terjadi baik melalui penyalahgunaan rekreasi ketika obat diambil untuk mencapai tingkat tinggi atau ketika obat dilanjutkan jangka panjang melawan nasihat medis.

Terkadang pengguna stimulan menggunakannya untuk “menenangkan diri” dan tidur, dan untuk membantu mengendalikan keinginan untuk makan berlebihan. Pengguna ini sering meningkatkan dosis 2 sampai 25 kali dosis terapeutik 5 sampai 10 mg.

Sebuah studi skala besar di AS, yang dilakukan oleh Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA), menggunakan data dari tahun 2011.

Ini menentukan bahwa benzodiazepin hadir di 28,7% dari kunjungan gawat darurat yang melibatkan penggunaan obat-obatan non-medis.

Dalam hal ini, benzodiazepin berada di tempat kedua setelah opiat, studi menemukan di 39,2% kunjungan.

Sekitar 29,3% dari upaya bunuh diri terkait narkoba melibatkan benzodiazepin, menjadikannya kelas yang paling sering mewakili upaya bunuh diri terkait narkoba.

Pria menyalahgunakan benzodiazepin sama seperti wanita.

Benzodiazepin, yang meliputi diazepam, nitrazepam, dan flunitrazepam, merupakan volume terbesar dari resep obat palsu di Swedia; total 52% obat palsu mengacu pada benzodiazepin.

Diazepam terdeteksi pada 26% kasus orang yang dicurigai mengemudi di bawah pengaruh di Swedia, dan metabolit aktif nordazepam terdeteksi pada 28% kasus.

Benzodiazepin lain dan zolpidem dan zopiclone juga ditemukan dalam jumlah besar.

Banyak pengemudi memiliki kadar darah yang jauh melebihi kisaran dosis terapeutik, menunjukkan tingkat potensi penyalahgunaan yang tinggi untuk benzodiazepin dan zolpidem dan zopiclone.

Di Irlandia Utara, di mana obat-obatan terdeteksi dalam sampel pengemudi penyandang cacat yang tidak memiliki masalah alkohol, benzodiazepin ditemukan pada 87% kasus. Diazepam adalah benzodiazepin yang paling sering terdeteksi.

Status resmi

Diazepam diatur di sebagian besar negara sebagai obat resep:

Internasional : Diazepam adalah obat yang dikontrol Jadwal IV di bawah Konvensi Zat Psikotropika.

Inggris Raya : diklasifikasikan sebagai obat yang dikendalikan, termasuk dalam Jadwal IV, Bagian I (CD Benz POM) dari Peraturan Penyalahgunaan Obat 2001, memungkinkan kepemilikan dengan resep yang valid.

Undang-Undang Penyalahgunaan Narkoba tahun 1971 melarang kepemilikan obat tanpa resep, dan untuk tujuan tersebut diklasifikasikan sebagai obat Kelas C.

Jerman : diklasifikasikan sebagai obat resep, atau dalam dosis tinggi sebagai obat terlarang (Betäubungsmittelgesetz, Anlage III).

Australia : Diazepam adalah zat Jadwal 4 menurut Standar Racun (Oktober 2015). Obat Jadwal 4 dijelaskan dalam Undang-Undang Racun tahun 1964 sebagai:

“Zat yang penggunaan atau suplainya harus sesuai dengan atau atas perintah orang yang diizinkan oleh undang-undang negara bagian atau teritorial untuk meresepkan dan harus tersedia dari apoteker dengan resep.”

AS : Diazepam dikendalikan sebagai zat Jadwal IV di bawah Undang-Undang Zat Terkendali tahun 1970.

Eksekusi yudisial

Negara bagian California dan Florida menawarkan diazepam kepada narapidana yang dihukum sebagai obat penenang pra-eksekusi sebagai bagian dari program injeksi mematikan mereka, meskipun negara bagian California belum mengeksekusi seorang tahanan sejak tahun 2006.

Penggunaan kedokteran hewan

Diazepam digunakan sebagai obat penenang jangka pendek dan ansiolitik untuk kucing dan anjing, kadang-kadang digunakan sebagai perangsang nafsu makan. Ini juga dapat digunakan untuk menghentikan kejang pada anjing dan kucing.