Obat yang biasa digunakan untuk kemoterapi kanker.
Indikasi Doksorubisin
Doksorubisin hidroklorida telah berhasil digunakan untuk mengatasi berbagai jenis kanker, seperti kanker payudara, paru-paru, kandung kemih, tiroid, dan ovarium; sarkoma tulang dan jaringan lunak; limfoma Hodgkin; neuroblastoma; tumor Wilms; leukemia limfoblastik akut dan leukemia mieloblastik akut.
Doksorubisin hidroklorida telah memberikan hasil positif pada tumor kandung kemih superfisial dengan pemberian intravesika setelah reseksi transuretra. Tumor padat lainnya telah merespon juga, tetapi studi sejauh ini terlalu terbatas untuk membenarkan indikasi spesifik.
Kontraindikasi
Doksorubisin hidroklorida dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap doksorubisin, antrasiklin lain, antracenedion atau komponen formula lainnya.
Ini juga dikontraindikasikan pada pasien dengan myelosupresi stomatitis persisten atau parah dan pasien yang sudah diobati dengan dosis kumulatif doxorubicin, daunorubicin, idarubicin atau anthracyclines dan anthracenedion lainnya yang direkomendasikan.
Doksorubisin dikontraindikasikan dengan adanya infeksi umum pada gagal hati berat, riwayat aritmia berat atau gagal jantung berat saat ini atau sebelumnya, dan infark miokard baru-baru ini.
Kontraindikasi penggunaan intravesika adalah: tumor invasif yang telah menembus dinding kandung kemih, infeksi saluran kemih, radang kandung kemih, masalah kateterisasi (misalnya, karena tumor intravesika yang luas).
Peringatan
Pengobatan dengan doksorubisin hanya boleh dilakukan di bawah pengawasan profesional medis yang berpengalaman dalam terapi sitotoksik.
Fungsi jantung
Kardiotoksisitas adalah risiko pengobatan antrasiklin yang dapat dimanifestasikan oleh kejadian awal (yaitu akut) atau akhir (yaitu tertunda).
Fungsi jantung harus dinilai sebelum pasien menggunakan doksorubisin hidroklorida dan harus dipantau selama pengobatan untuk meminimalkan risiko gagal jantung berat (HF).
Fungsi ventrikel kiri harus dipantau melalui radionukleotida angiografi atau ekokardiografi, terutama untuk pasien dengan peningkatan faktor risiko kardiotoksisitas.
Probabilitas hilangnya fungsi miokard diperkirakan berkisar dari 1 hingga 20% tergantung pada dosis kumulatif total doksorubisin (kisaran 300 mg / m2 hingga 500 mg / m2). Probabilitas berkembangnya gagal jantung berkisar antara 3 hingga 21% dan tergantung pada dosis kumulatif doksorubisin (430 hingga 728 mg / m2).
Insiden kumulatif HF adalah 2,2%. Pada dosis kumulatif 300 mg / m2, kemungkinan IC diperkirakan 1 hingga 2% dan perlahan meningkat menjadi 450 hingga 550 mg / m2. Di atas dosis ini, risiko gagal jantung meningkat tajam, yang mengarah pada rekomendasi untuk tidak melebihi dosis kumulatif 550 mg / m2.
Efek di tempat infus
Phlebosclerosis dapat terjadi akibat infus obat ke dalam pembuluh darah kecil atau infus berulang dari vena yang sama. Mengikuti prosedur pemberian yang direkomendasikan dapat meminimalkan risiko flebitis / tromboflebitis di tempat infus.
Efek lainnya
Pasien anak yang menerima doxorubicin secara bersamaan dengan actinomycin-D mengembangkan kekambuhan pneumonia akut pada waktu yang bervariasi setelah iradiasi lokal.
Kolitis yang dimanifestasikan oleh peradangan sekum dan sejumlah besar darah dalam tinja dan kadang-kadang infeksi nekrotikans yang fatal telah dikaitkan dengan kombinasi doksorubisin yang diberikan secara intravena selama 3 hari dan sitarabin yang diberikan melalui infus setiap hari selama 7 hari.
Agen sitotoksik lain, tromboflebitis, dan fenomena tromboemboli, termasuk emboli paru (dalam beberapa kasus fatal) telah dilaporkan secara kebetulan dengan penggunaan doksorubisin.
Doksorubisin dapat menginduksi hiperurisemia melalui katabolisme purin ekstensif yang menyertai lisis cepat sel neoplastik yang diinduksi obat (sindrom lisis tumor).
Kadar serum asam urat, kalium, kalsium, fosfat, dan kreatinin harus dinilai setelah pengobatan awal. Hidrasi, alkalinisasi urin, dan profilaksis allopurinol untuk mencegah hiperurisemia dapat meminimalkan potensi komplikasi sindrom lisis tumor.
Pasien harus diberi tahu bahwa doksorubisin dapat memberikan warna kemerahan pada urin hingga 1-2 hari setelah pemberian.
Doksorubisin tidak memiliki aktivitas antimikroba.
Gunakan pada anak-anak
Anak-anak berada pada peningkatan risiko mengembangkan cardiotoxicity akhir. Tindak lanjut dengan evaluasi berkala fungsi jantung dianjurkan untuk memantau kardiotoksisitas ini.
Doksorubisin, sebagai komponen rejimen kemoterapi intensif untuk pasien anak, dapat menyebabkan kegagalan pertumbuhan prapubertas. Ini juga dapat menyebabkan kerusakan pada gonad, yang biasanya bersifat sementara.
Gunakan selama kehamilan
Keamanan penggunaan doksorubisin belum ditetapkan selama kehamilan. Doksorubisin adalah embriotoksik dan teratogenik pada tikus dan embriotoksik dan menginduksi aborsi pada kelinci. Tidak ada penelitian yang memadai dan terkontrol dengan baik pada wanita hamil.
Jika doksorubisin diberikan selama kehamilan, atau jika pasien hamil selama pengobatan, pasien harus diberitahu tentang potensi bahaya pada janin. Wanita usia subur yang harus menjalani pengobatan dengan doksorubisin harus disarankan untuk menghindari kehamilan selama pengobatan.
Gunakan selama menyusui
Doksorubisin disekresikan dalam susu. Wanita tidak boleh menyusui atau menyusui bayinya selama pengobatan dengan doksorubisin hidroklorida.
Interaksi dengan obat lain
Doksorubisin dapat dikombinasikan dengan obat antineoplastik lainnya. Ketika digunakan sebagai bagian dari rejimen kemoterapi yang menggabungkan obat-obatan dengan efek farmakologis yang serupa (misalnya, sitotoksisitas), toksisitas aditif mungkin terjadi.
Toksisitas aditif ini harus diperhitungkan terutama dalam kaitannya dengan sumsum tulang dan efek gastrointestinal.
Penggunaan bersama doksorubisin dan obat lain yang dianggap kardiotoksik (misalnya, fluorourasil dan / atau siklofosfamid) serta penggunaan komponen kardioaktif lainnya secara bersamaan (misalnya penghambat, saluran kalsium), memerlukan perhatian khusus pada fungsi jantung selama terapi. .
Doksorubisin dimetabolisme secara ekstensif oleh hati; Setiap obat bersamaan yang dapat mempengaruhi fungsi hati juga dapat mempengaruhi metabolisme, farmakokinetik, kemanjuran, dan / atau toksisitas doksorubisin.
Efek samping dan efek samping doxorubicin
Kardiotoksisitas: Kardiotoksisitas antrasiklin yang diinduksi dapat memanifestasikan dirinya dengan kejadian akut atau tertunda. Kardiotoksisitas akut dari doksorubisin terutama terdiri dari takikardia sinus.
Kontraksi ventrikel prematur, takikardia ventrikel, bradikardia, blok bundel atrioventrikular dan atrioventrikular telah diamati.
Dengan pengecualian disritmia jantung maligna, efek ini umumnya tidak memprediksi perkembangan kardiotoksisitas lanjut berikutnya, jarang penting secara klinis, dan tidak dianggap indikasi penghentian pengobatan.
Kardiotoksisitas lambat tergantung dosis kumulatif dan diwakili oleh kardiomiopati karakteristik yang secara klinis dimanifestasikan oleh gejala / tanda disfungsi ventrikel seperti dispnea, edema paru, edema gravitasi (misalnya, pergelangan kaki), hepatomegali, asites, efusi pleura, dan irama gallop.
Reaksi kulit dan hipersensitivitas: ada alopecia lengkap dan reversibel di sebagian besar kasus yang diobati. Eritema (dengan pemberian cepat), hiperpigmentasi kulit dan kuku dan hipersensitivitas terhadap kulit yang diiradiasi, lipatan dermal terutama pada anak-anak dan onikolisis juga dapat terjadi.
Urtikaria dan anafilaksis telah diamati ; Tanda/gejala dari reaksi ini dapat berkisar dari ruam kulit dan gatal-gatal hingga demam, menggigil dan syok. Kasus hipersensitivitas silang dengan linkomisin juga telah dilaporkan.
Toksisitas Gastrointestinal : Mual dan muntah akut sering terjadi, bisa parah, menyebabkan dehidrasi, dan dilemahkan dengan terapi antiemetik. Mucositis (stomatitis dan esophagitis) dapat terjadi sekitar 5-10 hari setelah pemberian.
Manifestasi klinis mukositis meliputi nyeri dan sensasi terbakar, eritema, erosi ulseratif, dan perdarahan.
Efeknya bisa parah, menyebabkan ulserasi dan nekrosis usus besar, yang merupakan tempat asal infeksi serius. Stomatitis biasanya muncul segera setelah pemberian dan, jika parah, dapat berkembang menjadi ulserasi mukosa, kebanyakan pasien pulih dari efek samping ini pada minggu ketiga pengobatan.
Jadwal pemberian doksorubisin selama tiga hari berturut-turut menyebabkan peningkatan insiden dan keparahan mukositis. Anoreksia, diare, dan nyeri perut telah dilaporkan kadang-kadang.
Efek di tempat suntikan : Eritematosis dari vena yang diinfuskan sering terjadi dan dapat menyebabkan flebitis lokal atau tromboflebitis. Phlebosclerosis dapat terjadi dengan pemberian ke dalam pembuluh darah kecil atau dengan aplikasi berulang dalam vena yang sama. Dalam kasus ekstravasasi perivinal, nyeri lokal, selulitis parah, kandung empedu, kerusakan jaringan parah, dan nekrosis terjadi.
Efek Hematologi / Sumsum Tulang: Manifestasi utama dari toksisitas doksorubisin adalah leukopenia dan granulositopenia (neutropenia), yang menunjukkan toksisitas pembatas dosis akut dari obat tersebut.
Trombositopenia dan anemia juga dapat terjadi. Konsekuensi klinis toksisitas hematologi dan sumsum tulang pada doksorubisin dapat berupa demam, infeksi, sepsis, syok septik, perdarahan, hipoksia jaringan, atau kematian.
Antibiotik intravena harus diberikan dalam kasus neutropenia demam.
Leukemia mieloid akut sekunder jarang dilaporkan. Fase jarang terjadi pada pasien yang diobati secara bersamaan dengan doksorubisin dan agen antikanker dan menyebabkan kerusakan DNA. Leukemia ini dapat memiliki masa laten yang pendek (1-3 tahun).
Efek neurologis: neurotoksisitas perifer dalam bentuk gangguan sensorik lokoregional telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan doxorubicin intra-arteri, terutama dalam kombinasi dengan cisplatin.
Pusing telah dilaporkan pada pasien yang menerima dosis terlalu tinggi doksorubisin (2 sampai 3 kali dosis yang dianjurkan) dalam kombinasi dengan dosis tinggi siklofosfamid.
Reaksi merugikan lainnya : konjungtivitis dan lakrimasi jarang terjadi. Reaksi merugikan lainnya termasuk malaise / asthenia dan hyperuricemia. Amputasi dan azoospermia juga dapat terjadi.
Pemberian doksorubisin secara intravesika dapat menyebabkan sistitis kimiawi dan peningkatan konstriksi kandung kemih, dan hematuria, gatal dan nyeri pada kandung kemih dan uretra, disuria, sering buang air kecil. Reaksi ini biasanya intensitas sedang dan durasi pendek.
Dosis
Penggunaan intravena: dosis biasanya dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh.
Ketika digunakan sebagai agen antitumor terisolasi, dosis yang dianjurkan pada orang dewasa adalah 60-70 mg / m², setiap tiga minggu. Di sisi lain, ketika digunakan dalam kombinasi dengan agen antitumor lain, dosis doksorubisin harus dikurangi menjadi 25-50 mg / m² setiap tiga minggu.
Dosis kumulatif doksorubisin intravena, terlepas dari tingkat dosis, tidak boleh melebihi 550 mg / m2 luas permukaan tubuh.
Meskipun ekskresi ginjal rendah, gangguan fungsi ginjal sedang biasanya tidak memerlukan pengurangan dosis yang dianjurkan.
Intravesical: doxorubicin hidroklorida digunakan oleh administrasi intravesical dalam pengobatan karsinoma monositik, tumor papiler kandung kemih, dan karsinoma in situ. Namun, rute ini tidak digunakan dalam pengobatan tumor invasif yang telah menembus dinding kandung kemih.
Dosis yang dianjurkan untuk pengobatan intravesikal topikal adalah 50 mg secara bertahap, untuk diberikan pada interval variabel dari 1 minggu hingga 1 bulan. Tergantung pada apakah pengobatannya bersifat profilaksis atau kuratif, frekuensi pemberian dan lamanya pengobatan tergantung pada kebijaksanaan medis.
Untuk menghindari pengenceran berlebihan melalui urin, pasien harus diinstruksikan untuk tidak menelan cairan apa pun dalam 12 jam sebelum pemberian. Ini harus membatasi keluaran urin hingga sekitar 50 ml per jam.
Pasien anak dan keluarganya dan / atau pengasuh harus disarankan untuk mencegah kontak dengan urin atau cairan tubuh lainnya, menggunakan sarung tangan, setidaknya 5 hari setelah setiap perawatan.
Langkah-langkah perlindungan
Tindakan perlindungan berikut diperlukan karena sifat racun dari zat ini:
Personil harus dilatih tentang teknik pengenceran dan penanganan yang baik.
Wanita hamil tidak boleh diobati dengan obat ini.
Personil yang menangani doksorubisin hidroklorida harus mengenakan pakaian pelindung seperti kacamata, celemek, sarung tangan, dan masker sekali pakai.
Area yang ditentukan harus ditentukan untuk rekonstitusi (sebaiknya di bawah sistem aliran laminar). Permukaan kerja harus dilindungi oleh kertas penyerap sekali pakai, dengan alas plastik.
Semua barang yang digunakan untuk rekonstitusi, administrasi, atau pembersihan, termasuk sarung tangan, harus ditempatkan di kantong sampah sekali pakai yang berisiko tinggi untuk insinerasi suhu tinggi.
Kontak yang tidak disengaja dengan kulit harus segera diobati dengan mencuci banyak dengan sabun dan air, atau larutan natrium bikarbonat; Namun, jangan menggosok kulit dengan sikat.
Jika terjadi kontak dengan mata, pegang dan tahan kelopak mata dari mata yang terkena dan bilas dengan banyak air setidaknya selama 15 menit.
Overdosis
Overdosis doksorubisin dapat menyebabkan efek toksik gastrointestinal (terutama mukositis), myelosupresi (terutama leukopenia dan trombositopenia) dan gangguan jantung akut.
Perawatannya terdiri dari rawat inap individu myelosupressed, dengan pemberian antimikroba, transfusi trombosit dan granulosit, dan pengobatan simtomatik mukositis.
Penggunaan faktor pertumbuhan hematopoietik harus dipertimbangkan. Overdosis doksorubisin kronis meningkatkan risiko kardiomiopati dan gagal jantung; Pengobatan terdiri dari pemberian digitalis dan diuretik.
Karakteristik farmakologis
Doxorubicin hydrochloride adalah antibiotik antrasiklin yang diisolasi dari kultur antiblastik Streptomyces peucetius. Produk ini larut dalam air untuk injeksi dan dalam garam fisiologis.
Sifat farmakodinamik
Sifat sitotoksik doksorubisin dalam sel ganas dan efek toksik pada banyak organisme tampaknya terkait dengan fusi cincin planar antara pasangan basa nukleotida.
Interkalasi DNA menghambat replikasi nukleotida dan dapat memicu pemecahan DNA oleh topoisomerase II, menyebabkan gangguan serius pada struktur tersier DNA. Kemampuan doksorubisin untuk berikatan dengan membran sel dapat mempengaruhi berbagai fungsi.
Doksorubisin juga tampaknya terlibat dalam reaksi oksidasi / reduksi dengan produksi radikal bebas yang sangat reaktif dan sangat beracun.
Sel yang diobati dengan doksorubisin telah menunjukkan perubahan karakteristik morfologi yang terkait dengan apoptosis, yang mungkin merupakan salah satu mekanisme kerja doksorubisin.
cara penggunaan
Doksorubisin tidak diberikan secara oral dan tidak boleh dilakukan secara intramuskular atau intratekal. Pemberiannya harus dilakukan hanya dengan injeksi intravena atau, dalam kasus pengobatan tumor lokoregional, dengan infus intra-arteri lambat atau dengan pemberian intravesika topikal melalui kateter.
Doksorubisin hidroklorida harus dilarutkan dalam larutan natrium klorida 0,9% atau air steril untuk injeksi.
Konsentrasi yang dianjurkan adalah 2 mg/ml. Direkomendasikan agar pemberian intravena dilakukan melalui tabung set infus natrium klorida 0,9%, terlepas dari tetesannya, setelah verifikasi bahwa jarum berada di vena dengan benar.
Teknik ini mengurangi risiko ekstravasasi obat yang merugikan dan memungkinkan pembilasan vena setelah pemberian.
Jika tanda atau gejala ekstravasasi muncul, injeksi atau infus harus segera dihentikan dan kulit harus dicuci dengan air sabun hangat.
Jika ekstravasasi dicurigai, aplikasi es intermiten selama 15 menit, 4 kali sehari dapat membantu. Penggunaan sarung tangan dan pakaian yang tepat untuk perlindungan dianjurkan selama persiapan dan pemberian obat.
Untuk terapi intravesika, doksorubisin hidroklorida harus dilarutkan dalam air untuk injeksi pada suhu kamar; konsentrasi yang dianjurkan adalah 1 mg/ml. Setelah pengenalan pelarut, isi botol harus dilarutkan dengan mengocok botol dengan lembut, tanpa pembalikan, dalam waktu 30 detik.
Pemberian dosis tunggal setiap tiga minggu telah terbukti sangat mengurangi efek toksik yang tidak menyenangkan yang ditunjukkan oleh mukositis; di sisi lain, membagi dosis selama tiga hari berturut-turut (20-25 mg / m2 setiap hari), kemanjuran yang lebih tinggi dicapai bahkan pada tingkat toksisitas yang lebih tinggi.
Dosis harus dikurangi pada pasien yang sebelumnya telah diobati dengan agen sitotoksik lain dan pada pasien usia lanjut. Daerah periurral harus dicuci secara menyeluruh selama berangsur-angsur serta segera setelah mengeluarkan larutan dari kandung kemih.
Pasien anak dan keluarganya dan / atau pengasuh harus disarankan untuk mencegah kontak dengan urin atau cairan tubuh lainnya, menggunakan sarung tangan, setidaknya 5 hari setelah setiap perawatan.
Stabilitas solusi yang dilarutkan
Larutan yang dilarutkan stabil secara kimiawi bila disimpan hingga 7 hari pada suhu kamar (15-30 ° C) dan dalam kontak dengan cahaya buatan normal. Direkomendasikan agar larutan yang dilarutkan disimpan antara 2 ° C dan 8 ° C, terlindung dari cahaya dan digunakan dalam waktu 24 jam setelah dilarutkan.
Tindakan pencegahan penyimpanan: simpan produk dalam wadah aslinya, pada suhu kamar (antara 15 dan 30 C), terlindung dari cahaya. Kontak yang tidak disengaja dengan kulit atau mata harus segera diobati dengan mencuci dengan sabun dan air yang banyak.
Masa berlaku : masa berlaku adalah 24 bulan, dihitung dari tanggal pembuatan, dan tercetak pada kemasan luar produk, bersama dengan nomor batch. Jangan menggunakan obat-obatan yang melewati tanggal kadaluwarsa, karena efek yang diinginkan mungkin tidak diperoleh.