Ursobilane: Kegunaan, Farmakokinetik, Administrasi, Mekanisme Kerja, Efek Samping, Sejarah dan Pemasaran

Ursobilane: Kegunaan, Farmakokinetik, Administrasi, Mekanisme Kerja, Efek Samping, Sejarah dan Pemasaran

Ini juga dikenal sebagai asam ursodeoxycholic (UDCA).

Ini adalah salah satu asam empedu sekunder , yang merupakan produk sampingan metabolisme bakteri usus.

Asam ursodeoxycholic di Ursobilane adalah epimer asam chenodeoxycholic (DB06777). Ini adalah asam empedu yang tampaknya merupakan prekursor atau produk kenodeoksikolat.

Pemberiannya mengubah komposisi empedu dan dapat melarutkan batu empedu . Ini digunakan sebagai cholagogue dan choleretic.

Struktur dan karakteristik kimia

Asam empedu adalah steroid asam yang disintesis dari kolesterol di dalam hepatosit. Asam ursodeoxycholic mewakili asam empedu hidrofilik dihidroksi (yaitu 3a, 7b-dihidroksi-5b-kolan24-oat).

Kelarutan asam forursodeoxycholic terprotonasi mewakili hingga 4% dari cadangan asam empedu dan, karena tidak disintesis di hati, mungkin berasal dari usus besar oleh epimerisasi bakteri dari chenodeoxycholic primer.

Setelah pembentukannya, asam ursodeoxycholic secara pasif diserap oleh mukosa kolon untuk memasuki peredaran portal dan selanjutnya ke pool asam empedu.

Kegunaan ursobilane

Ursobilane telah digunakan untuk mengobati kolestatik dan penyakit hati lainnya. Kita meninjau di sini studi utama yang dilakukan untuk gangguan hati ini dan membahas penggunaan ursobilane dalam praktik klinis.

Sirosis bilier primer

Terapi ursobilane selama 2 tahun mengarah pada pengurangan penyakit yang bermanifestasi secara klinis, peningkatan tes darah hati, menunda laju perkembangan sirosis bilier primer, sehingga lebih sedikit kebutuhan untuk transplantasi hati.

Selanjutnya, analisis multicenter gabungan mengungkapkan bahwa terapi ursobilane jangka panjang (13 ± 15 mg / kg per hari) meningkatkan kelangsungan hidup bebas transplantasi hati pada pasien dengan sirosis bilier primer dengan penyakit sedang atau berat.

Pasien dengan sirosis bilier primer yang menggunakan ursobilane memiliki insiden komplikasi utama yang lebih rendah dan biaya medis yang lebih rendah.

Kolangitis sklerosis primer (PSC)

Awalnya, studi yang tidak terkontrol dan studi terkontrol mengungkapkan efek yang menjanjikan dari ursobilane pada pasien dengan kolangitis sklerosis primer.

Namun, penelitian terbesar, dengan primary sclerosing cholangitis dan penggunaan ursobilane (13 ± 15 mg / kg per hari) untuk median tindak lanjut 2,2 tahun, tidak mengungkapkan hasil yang bermanfaat secara klinis.

Meskipun pengobatan dengan ursobilane meningkatkan profil biokimia pasien pada 1 dan 2 tahun, tidak ada perbedaan yang signifikan.

Kurangnya efek klinis penting dari ursobilane pada pasien dengan kolangitis sklerosis primer mungkin terkait dengan stadium penyakit, durasi pengobatan, dan mungkin faktor lain yang relevan dengan proses penyakit itu sendiri.

Mereka baru-baru ini melaporkan bahwa merawat pasien dengan primary sclerosing cholangitis dengan ursobilane dosis tinggi (25 ± 30 mg / kg per hari) selama 1 tahun menyebabkan peningkatan biokimia.

Oleh karena itu, terapi pasien dengan primary sclerosing cholangitis dengan ursobilane dosis tinggi (25 ± 30 mg/kg per hari) cukup menjanjikan.

Kolestasis intrahepatik pada kehamilan

Kolestasis kehamilan intrahepatik adalah entitas kolestatik langka dengan etiologi yang tidak diketahui yang mempengaruhi wanita hamil selama trimester ketiga.

Kolestasis intrahepatik kehamilan ditandai dengan gatal parah, pola kolestatik enzim hati, dan dikaitkan dengan peningkatan tingkat gawat janin, kelahiran prematur, dan kematian perinatal.

Meskipun prognosis ibu sangat baik setelah melahirkan, potensi efek buruk pada kesehatan janin menentukan intervensi medis.

Dalam studi pertama, ursobilane meningkatkan rasa gatal, kolestasis, dan tampaknya aman untuk ibu dan bayi sebelum dan sesudah melahirkan.

Selanjutnya, dalam studi pasien dengan kolestasis intrahepatik kehamilan, ursobilane (16 mg / kg per hari) selama 3 minggu meningkatkan pruritus dan biokimia hati pada kelompok perlakuan.

Selanjutnya, tiga bulan setelah melahirkan, tidak ada efek samping yang diamati pada ibu atau bayi.

Ursobilane telah dipostulasikan memiliki efek stimulasi pada ekskresi bilier dari 3α-sulfoxated dan steroid disulphate pada kolestasis intrahepatik kehamilan, selain memfasilitasi ekskresi asam empedu.

Mereka baru-baru ini melaporkan bahwa ursobilane dosis tinggi (1,5 ± 2,0 g / hari) bahkan bisa lebih efektif dalam mengobati kolestasis intrahepatik kehamilan tanpa menimbulkan efek toksik pada ibu dan bayi.

Oleh karena itu, pengobatan kolestasis intrahepatik kehamilan dengan ursobilane dapat dibenarkan.

Fibrosis Kistik (CF)

Fibrosis kistik menyebabkan sekresi empedu yang kental yang mengakibatkan penyumbatan dan penyumbatan saluran empedu. Seiring waktu, lesi menyebabkan fibrosis bilier fokal dan kemudian menjadi sirosis fokal / multilobular.

Mengingat kelangsungan hidup pasien dengan cystic fibrosis saat ini yang panjang, prevalensi penyakit hepatobilier pada pasien ini diperkirakan akan meningkat. Oleh karena itu, terapi yang memperlambat perkembangan penyakit hati pada cystic fibrosis akan bermanfaat.

Studi mengamati peningkatan fungsi hati dan status gizi pada pasien cystic fibrosis setelah terapi ursobilane. Ursobilane (15 mg / kg per hari) meningkatkan parameter biokimia dan klinis cystic fibrosis.

Baru-baru ini, dilaporkan bahwa mengobati pasien cystic fibrosis dengan ursobilane (10 ± 15 mg / kg per hari) selama 2 tahun menghasilkan peningkatan histologi hati.

Dosis ideal ursobilane pada cystic fibrosis telah menjadi fokus dari dua penelitian, yang menunjukkan bahwa dosis 20 mg / kg per hari memberikan peningkatan yang lebih besar dalam biokimia hati daripada dosis yang lebih rendah.

Secara umum, ursobilane harus dianggap berpotensi efektif pada pasien dengan cystic fibrosis.

Tidak diketahui apakah ursobilane mempengaruhi perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup pada pasien cystic fibrosis, dan penelitian di masa depan harus mengatasi masalah ini.

kolestasis intrahepatik familial progresif (PFIC)

Kolestasis intrahepatik familial progresif atau penyakit Byler, suatu kelainan bawaan resesif, ditandai dengan pruritus, kolestasis intrahepatik yang akhirnya berkembang menjadi sirosis, dan kegagalan hepatoseluler yang pada akhirnya menyebabkan kematian sebelum remaja.

Menggunakan ursobilane pada 20 ± 30 mg / kg per hari selama 2 sampai 4 tahun dan menunjukkan peningkatan fungsi hati dan status klinis pada pasien ini, menunjukkan bahwa ursobilane harus dipertimbangkan pada anak-anak dengan kolestasis intrahepatik familial progresif.

Sindrom insufisiensi saluran empedu

Sindrom ini termasuk atresia bilier, sindrom Alagille, dan sindrom hilangnya saluran empedu lainnya.

Terapi ursobilane harus bermanfaat bagi pasien dalam memperbaiki / menstabilkan kolestasis sebelum transplantasi hati.

Pelarutan batu empedu

Ursobilane dapat melarutkan batu kolesterol mengingat hubungan kimia dan strukturalnya dengan asam chenodeoxycholic, agen yang dipelajari secara ekstensif pada 1970-an untuk tujuan ini.

Dalam sebuah studi penting, Makino et al. pertama kali melaporkan pembubaran batu empedu dengan ursobilane. Sejak itu, ursobilane telah digunakan dalam pengobatan batu kandung empedu sebagai alternatif untuk kolesistektomi.

Mekanisme aksi yang diusulkan melibatkan ketidakjenuhan empedu oleh ursobilane yang mengarah ke pembubaran batu empedu melalui pelarutan kolesterol dari permukaan batu.

Kandidat untuk terapi ursobilane harus memiliki batu empedu radiolusen dengan diameter kurang dari 20 mm dan duktus sistikus paten.

Dosis ursobilane yang dianjurkan untuk batu kandung empedu adalah 8 ± 10 mg / kg per hari dengan dosis yang lebih tinggi tidak memberikan manfaat tambahan dalam hasil.

Tingkat pembubaran 30 sampai 60% telah dilaporkan. Tidak adanya atau perubahan minimal dalam diameter batu empedu dalam 6 sampai 12 bulan pengobatan ursobilane merupakan tanda prognostik yang buruk untuk pembubaran.

Setelah pembubaran lengkap, ursobilane harus dilanjutkan selama 3 bulan tambahan untuk mengkonfirmasi dekomposisi batu mikroskopis yang mungkin lolos ultonografi.

Kekambuhan batu empedu dilaporkan 50-70% 12 tahun setelah pengobatan yang berhasil membatasi antusiasme untuk jenis terapi ini.

Ursobilane dosis rendah (300 mg / hari) sebagai terapi pemeliharaan menurunkan tingkat kekambuhan batu empedu selama 90 tahun hampir 50% dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Hari ini, ursobilane mungkin berguna dalam mengobati batu empedu pada pasien yang berisiko tinggi untuk intervensi bedah.

Lumpur empedu

Meluasnya penggunaan ultrasound saat ini telah menyebabkan gambaran seringnya lumpur empedu pada banyak pasien.

Pembentukan lumpur dalam sistem bilier dapat dipicu oleh penurunan berat badan yang cepat, kehamilan, nutrisi parenteral total, terapi ceftriaxone atau octreotide, dan sumsum tulang atau transplantasi organ padat.

Ursobilane pada 10 mg / kg per hari membersihkan ‘mikrolitiasis’ kandung empedu dalam 3-6 bulan.

Selain itu, terapi pemeliharaan dengan ursobilane (300 mg / hari) mencegah kekambuhan batu empedu dan episode pankreatitis lebih lanjut.

Oleh karena itu, ursobilane mungkin berperan pada pasien terpilih dengan lumpur empedu, terutama ketika pendekatan bedah dilarang dan terapi diperlukan.

Penyakit graft versus host, yang mempengaruhi hati

Penyakit graft versus host setelah transplantasi sumsum tulang alogenik dapat melibatkan hati dan menyebabkan gambaran kolestatik dan penyakit oklusi vena.

Penelitian telah menunjukkan peningkatan kolestasis pada penyakit cangkok hati versus penyakit pejamu setelah pengobatan jangka pendek dengan ursobilane.

Penggunaan profilaksis ursobilane (600 ± 900 mg / hari) dilaporkan menyebabkan insiden penyakit oklusi vena yang lebih rendah pada kelompok perlakuan.

Sementara temuan ini menjanjikan, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan manfaat jangka panjang dari ursobilane pada pasien dengan penyakit cangkok hati versus penyakit inang.

Penolakan allograft hati

Mengingat sifat imunomodulator yang diusulkan, ursobilane telah disarankan dalam pengobatan penolakan seluler akut dan didukung oleh data yang menjanjikan dari penelitian yang tidak terkontrol.

Selanjutnya, uji coba secara acak menguji ursobilane sebagai rejimen profilaksis untuk mengurangi insiden penolakan seluler akut setelah transplantasi hati.

Dalam satu penelitian, penambahan ursobilane ke rejimen imunosupresi menghasilkan lebih sedikit episode penolakan seluler akut, tinggal di rumah sakit yang lebih pendek, dan kelangsungan hidup yang lebih baik selama 90 hari dan 1 tahun.

Pada titik ini, penggunaan profilaksis ursobilane pada penolakan seluler akut setelah transplantasi hati belum ditetapkan.

Kolestasis yang diinduksi obat

Laporan kasus yang diterbitkan telah menunjukkan efek menguntungkan dari ursobilane pada kolestasis yang diinduksi obat. Oleh karena itu, ursobilane pada kolestasis yang diinduksi obat berkepanjangan adalah wajar.

Kolestasis yang diinduksi oleh nutrisi parenteral total

Meskipun patogenesis kolestasis yang diinduksi nutrisi parenteral total masih belum jelas, ini merupakan tantangan klinis, terutama pada bayi prematur dan orang dewasa dengan riwayat penyakit Crohn yang memerlukan istirahat usus jangka panjang.

Keberhasilan perbaikan hiperbilirubinemia dilaporkan pada satu pasien ikterus selama nutrisi parenteral total. Selanjutnya, ditunjukkan bahwa ursobilane pada 30 mg / kg per hari menyebabkan hilangnya profil biokimia dan tanda-tanda klinis kolestasis.

Kolestasis intrahepatik rekuren jinak

Sindrom familial langka ini ditandai dengan episode berulang kolestasis yang berhubungan dengan penyakit kuning, gatal, kelelahan, anoreksia, dan penurunan berat badan yang dapat bertahan selama 3 sampai 4 bulan dengan pemulihan penuh berikutnya.

Meskipun pengalaman dengan ursobilane pada kolestasis intrahepatik rekuren jinak terbatas, pengobatan empiris yang kontroversial dengan ursobilane harus dipertimbangkan.

Steatohepatitis nonalkohol

Steatohepatitis nonalkohol ditandai dengan temuan histopatologis kerusakan alkohol pada biopsi hati meskipun penyalahgunaan alkohol tidak ada.

Peningkatan frekuensi baru-baru ini dalam diagnosis steatohepatitis nonalkohol dan kemungkinan perkembangannya menjadi sirosis telah membawa para peneliti ke sebuah penelitian yang melaporkan bahwa ursobilane (13 ± 15 mg / kg per hari) tetapi bukan agen penurun lipid clofibrate meningkatkan profil. steatosis hati pasien dengan steatohepatitis nonalkohol.

Penyakit hati alkoholik

Ursobilane melindungi kerusakan yang diinduksi etanol dalam garis sel hepatosit manusia dan mitokondria hati tikus.

Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan sirosis alkoholik, ursobilane (15 mg / kg per hari) selama 4 minggu menyebabkan peningkatan tes hati.

Farmakokinetik

Ketika diberikan secara oral, ursobilane diserap dan diekstraksi oleh hati di mana ia terkonjugasi dengan gliserin dan taurin.

Kompleks ini kemudian disekresikan ke dalam empedu dan menjalani peredaran enterohepatik dengan cara yang sama seperti asam empedu endogen.

Karena asam ursodeoxycholic dalam ursobilane terbatas dalam sistem peredaran enterohepatik pada pasien dengan fungsi hati normal, konsentrasi asam ursodeoxycholic serum sangat rendah dan obat diekskresikan dalam tinja sebagai obat yang tidak berubah atau metabolit bakteri.

Namun, pada pasien dengan sirosis bilier primer, asam ursodeoxycholic diserap secara efisien, tetapi ambilan hati dan sekresi biliernya terganggu.

Hal ini menyebabkan konsentrasi asam ursodeoxycholic serum yang tinggi dan mengurangi pengayaan empedu.

Hal ini berpotensi mengakibatkan penurunan kemanjuran pada pasien dengan penyakit yang lebih lanjut.

Selain itu, pada pasien dengan obstruksi saluran empedu yang parah, pembersihan ginjal dari asam ursodeoxycholic mungkin penting. Ini difasilitasi oleh sulfasi atau konjugasi dengan glukosa dan N-asetilglukosamin.

Ursobilane biasanya asam empedu yang digunakan untuk mengobati masalah batu empedu. Batu empedu dapat menyebabkan gejala seperti penyakit kuning , nyeri, radang pankreas dan juga kantong empedu.

Kantung empedu menciptakan batu ketika empedu (biasanya berupa cairan) mengeras. Deposit kalsium di kantong empedu juga dapat menyebabkan pembentukan batu. Hal ini dapat menyebabkan rasa sakit yang parah.

Sementara dokter umumnya merekomendasikan operasi untuk pasien dengan masalah batu empedu yang parah, batu yang lebih kecil dapat diobati dengan ursobilane (asam ursodeoxycholic).

Batu-batu yang terbentuk dari kolesterol biasanya diobati dengan ursobilane (asam ursodeoxycholic), karena obat tersebut dapat dengan mudah melarutkannya. Obat ini juga dapat digunakan dalam pengobatan kolangitis bilier primer.

Administrasi Ursobilane

Sebelum memulai ursobilane (asam ursodeoxycholic), diskusikan riwayat kesehatan Anda dengan dokter Anda dan beri tahu dia tentang alergi atau masalah kesehatan yang Anda miliki. Juga beri dia daftar obat-obatan yang sedang dia minum.

Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang hamil atau mencoba untuk hamil. Ibu menyusui juga harus mendiskusikan pro dan kontra penggunaan obat dengan dokter mereka sebelum memulai kursus.

Ursobilane harus diambil persis seperti yang diarahkan oleh dokter Anda. Dosis Anda akan tergantung pada tingkat keparahan kondisi Anda. Dokter biasanya akan menyarankan Anda untuk minum obat sebelum tidur setiap hari.

Obat ini bekerja paling baik bila diminum langsung setelah makan atau dengan camilan ringan. Obat harus dijauhkan dari anak-anak dan disimpan di tempat yang sejuk dan kering.

Mekanisme aksi

Asam ursodeoxycholic dalam ursobilane mengurangi peningkatan kadar enzim hati dengan memfasilitasi aliran empedu melalui hati dan melindungi sel-sel hati. Mekanisme utamanya adalah antikolinergik.

Meskipun proses yang tepat dari aksi antikholnamik ursodiol tidak sepenuhnya dipahami, diyakini bahwa obat berkonsentrasi dalam empedu dan menurunkan kolesterol empedu dengan menekan sintesis hati dan sekresi kolesterol dan menghambat penyerapan usus.

Pengurangan saturasi kolesterol memungkinkan pelarutan kolesterol secara bertahap dari batu empedu, menghasilkan pembubaran akhir mereka.

Setelah pemberian oral, sekitar 30 hingga 60% ursobilane diserap dari usus. Penyerapan terjadi di seluruh usus kecil (~ 80%) dan lebih sedikit di usus besar (~ 20%).

Penyerapan oral ursobilane ditingkatkan dengan pelarutan asam empedu, menyarankan bahwa itu harus diambil dengan makanan.

Setelah penyerapan usus, ursobilane memasuki peredaran portal dan kemudian diambil oleh hepatosit dalam domain sinusoidal mereka melalui transporter asam empedu tertentu.

Yaitu polipeptida transporter natrium taurocholate dan polipeptida transporter anion organik.

Di dalam hepatosit, asam ursodeoxycholic dikonjugasi dengan glisin (terutama) atau taurin dan kemudian diangkut melalui domain kanalikuli ke saluran empedu melalui molekul pembawa asam empedu lain, yang disebut pompa ekspor garam empedu.

Setelah disekresikan dalam sistem bilier, asam ursodeoxycholic mencapai usus kecil dan kemudian memasuki peredaran enterohepatik bersama dengan asam empedu lainnya.

Ursobilane memiliki metabolisme lintas pertama yang tinggi mendekati 70%, menyebabkan tingkat darahnya yang rendah dalam peredaran sistemik.

Dalam empedu, konsentrasi asam ursodeoxycholic memuncak pada 1 ± 3 jam setelah pemberian. Tingkat pengayaan asam ursodeoxycholic dalam empedu empedu setelah konsumsi kronis berkorelasi dengan dosis harian yang diberikan.

Ursobilane diberikan pada 8 ± 10 mg / kg per hari menghasilkan pengayaan yang diharapkan sekitar 40% dalam asam empedu empedu.

Dosis ursobilane di atas 10 ± 12 mg / kg per hari tidak lebih meningkatkan proporsinya dalam empedu karena epimerisasinya menjadi asam kenodeoksikolat dan ketidakmampuan untuk menghambat sintesis asam empedu primer di hati.

Pada manusia, waktu paruh ursobilane adalah 3,5 hingga 5,8 hari, dan rute eliminasi utama dari tubuh adalah melalui feses.

Di usus besar, ursobilane yang tidak diserap mengalami terutama konversi mikroba menjadi asam lithocholic, yang mungkin tetap tidak larut dalam isi usus besar dan kemudian diekskresikan dalam tinja.

Namun, dalam studi individu sehat dan pasien kolestatik yang diobati dengan ursobilane, konjugat asam ursodeoxycholic ditemukan meningkat dalam urin dari kelompok terakhir dibandingkan dengan subyek normal.

Faktanya, pada pasien kolestatik, peningkatan pembersihan ginjal dari konjugat asam ursodeoxycholic merupakan jalur penting untuk eliminasi asam ursodeoxycholic.

Efek samping

Batu empedu biasanya mengandung gumpalan bahan lemak (mirip kolesterol) yang telah memadat dan mengeras.

Asam ursodeoxycholic adalah asam empedu yang diproduksi tubuh secara alami, sehingga obat ini umumnya ditoleransi dengan baik.

Interaksi penyerapan obat dengan resin penukar anion patut dipertimbangkan. Interaksi metabolik diharapkan dengan senyawa yang dimetabolisme oleh sitokrom P4503A.

Efek samping terjadi ketika Anda mengambil semua jenis obat. Demikian pula, asam ursodeoxycholic dapat menyebabkan beberapa efek samping yang umum seperti diare, ruam kulit yang bisa sangat gatal, dan perasaan sakit.

Jika salah satu dari gejala ini menjadi lebih rumit, yang terbaik adalah menemui dokter.

Efek dengan obat lain

Sebaliknya, penggunaan simultan obat lain seperti arang aktif, antasida yang mengandung aluminium, cholestyramine, dan colestipol dapat menurunkan penyerapan usus ursobilane karena pengikatan intraluminal.

Oleh karena itu, dianjurkan untuk diberikan 5 jam terpisah dari agen-agen seperti cholestyramine yang dapat mengganggu penyerapan usus. Khususnya, penyerapan dan bioavailabilitas ursobilane dapat menurun pada kolestasis lanjut.

Efek samping dalam uji klinis

Tidak ada efek samping serius dari pemberian asam ursodeoxycholic yang dilaporkan dalam uji klinis terkontrol awal pada pasien dengan penyakit bilier, atau dalam uji coba terkontrol plasebo skala besar jangka panjang pada pasien dengan penyakit hati kolestatik.

Sebuah tinjauan Cochrane baru-baru ini tentang asam ursodeoxycholic pada sirosis bilier primer mengungkapkan bahwa tidak ada peningkatan yang signifikan dalam total efek samping atau efek samping yang serius dalam 10 uji klinis terkontrol.

Kelompok Cochrane mengidentifikasi satu efek samping yang serius di antara 990 pasien dengan sirosis bilier primer. Pasien ini ditarik dari pengobatan asam ursodeoxycholic karena episode berulang dari anemia hemolitik.

Namun, anemia hemolitik Coombs positif telah didiagnosis dan diobati pada pasien ini 5 tahun sebelum dimasukkan dalam percobaan asam ursodeoxycholic.

Setelah 6 bulan pengobatan asam ursodeoxycholic, episode baru anemia hemolitik didiagnosis, pengobatan asam ursodeoxycholic dihentikan, dan steroid diberikan selama 4 bulan.

Pengobatan asam ursodeoxycholic diperkenalkan kembali pada tahun berikutnya dan pasien tidak mengalami efek samping asam ursodeoxycholic sampai kematiannya setelah 12 tahun.

Menurut peneliti klinis, efek samping yang serius ini tampaknya tidak berhubungan dengan obat penelitian.

Gangguan gastrointestinal

diare adalah efek samping yang paling umum dalam asam ursodeoxycholic pada pasien dengan penyakit batu empedu, dan telah dilaporkan pada kejadian 2 sampai 9%.

Pada pasien dengan sirosis bilier primer, diare jarang diamati dan hanya dilaporkan secara kebetulan pada tiga dari lima percobaan skala besar.

Peningkatan insiden diare asam ursodeoxycholic dapat diharapkan pada pengobatan pasien dengan primary sclerosing cholangitis dan penyakit radang usus.

Dua penelitian melaporkan diare parah pada satu dari enam dan dua dari 18 pasien dengan penyakit radang usus selama pengobatan asam ursodeoxycholic.

Diare berhenti segera setelah penghentian asam ursodeoxycholic pada pasien ini.

Diare tidak didokumentasikan dalam uji coba terkontrol plasebo acak terbesar dari pengobatan asam ursodeoxycholic dari kolangitis sklerosis primer yang melibatkan 102 pasien.

Asal diare setelah pemberian asam ursodeoxycholic tidak jelas.

Namun, konversi bakteri asam ursodeoxycholic menjadi asam chenodeoxycholic, yang tidak seperti asam ursodeoxycholic adalah secretagogue kuat di usus besar, dapat berkontribusi pada efek samping ini.

Nyeri perut kuadran kanan atas dilaporkan pada dua pasien dengan sirosis bilier primer setelah pemberian asam ursodeoxycholic. Gejala muncul kembali setelah re-exposure.

Sakit perut dan diare juga dilaporkan pada pasien yang diobati dengan asam ursodeoxycholic dengan sirosis bilier primer yang berpartisipasi dalam percobaan di Kanada.

Sakit perut, perut kembung, dan diare diamati pada sembilan dari 99 pasien yang menerima asam ursodeoxycholic dan enam dari 93 pasien yang menerima plasebo dalam uji coba multicenter Spanyol.

Mual dan muntah dicatat pada tiga dari 111 pasien yang diobati dengan asam ursodeoxycholic dan satu dari 111 kontrol plasebo dalam uji coba sirosis bilier primer Kanada.

Gangguan Hepatobilier

Toksisitas hati belum ditunjukkan untuk asam ursodeoxycholic dalam uji klinis terkontrol.

Hal ini berbeda dengan efek hepatotoksik yang dijelaskan dengan baik dari 7α-epimer hidrofobik asam ursodeoxycholic, asam chenodeoxycholic, yang telah diberikan untuk perawatan medis penyakit batu empedu di masa lalu.

Kadar asam chenodeoxycholic hati pada kolestasis eksperimental berkorelasi dengan tingkat kerusakan hati.

Dalam penelitian pada hewan, asam ursodeoxycholic telah terbukti membalikkan kerusakan sel hati yang disebabkan oleh asam chenodeoxycholic.

Dekompensasi sirosis hati telah diamati dalam kasus tunggal selama pengobatan asam ursodeoxycholic dari stadium akhir sirosis bilier primer.

Hubungan kausal antara pengobatan asam ursodeoxycholic dan gangguan akut gangguan fungsi hati tetap tidak diklasifikasikan di sebagian besar kasus ini, tetapi kemungkinan dalam setidaknya satu laporan.

Oleh karena itu, pengobatan asam ursodeoxycholic harus dimulai dengan dosis rendah pada pasien ikterus dengan sirosis bilier primer stadium IV, dan dosis harus ditingkatkan dengan pemantauan kadar bilirubin serum secara teratur.

Peningkatan bilirubin serum setelah memulai pengobatan asam ursodeoxycholic mungkin memerlukan penghentian terapi asam ursodeoxycholic.

Neoplasma

Tidak ada bukti potensi mutagenik atau karsinogenik untuk asam ursodeoxycholic pada manusia.

Sebaliknya, pada pasien dengan primary sclerosing cholangitis dan kolitis ulserativa bersamaan, yang berada pada peningkatan risiko mengembangkan karsinoma usus besar, pengobatan dengan asam ursodeoxycholic bahkan dapat menurunkan risiko mengembangkan neoplasia usus besar, displasia, atau kanker.

Meskipun temuan menarik ini masih memerlukan konfirmasi dengan uji coba prospektif skala besar, mereka didukung oleh studi eksperimental.

Dalam caral karsinogenesis usus besar yang diinduksi oleh pemberian N-methylnitrosourea intrarektal pada tikus, pemberian asam ursodeoxycholic dikaitkan dengan perkembangan karsinoma usus besar yang lebih rendah.

Sejauh ini tidak jelas apakah pengobatan primary sclerosing cholangitis dengan asam ursodeoxycholic dapat menurunkan risiko mengembangkan cholangiocarcinoma dengan mengurangi tingkat peradangan di sekitar saluran dan saluran empedu.

Namun, diet yang diperkaya asam ursodeoxycholic merangsang proliferasi hepatosit dan pertumbuhan tumor pada tikus transgenik virus hepatitis B.

Gangguan sistem saraf

Gangguan neurologis belum dilaporkan setelah pemberian asam ursodeoxycholic.

Asam ursodeoksikolat bersifat permeabel terhadap membran dan dapat melewati sawar darah-otak manusia, meskipun sejauh ini belum terbukti.

Distribusi asam ursodeoxycholic radiolabeled pada tikus terbatas pada peredaran enterohepatik.

kehamilan

Embriotoksisitas asam ursodeoxycholic belum dilaporkan pada manusia.

Namun, asam ursodeoxycholic tidak disetujui untuk digunakan selama awal kehamilan karena tidak ada data yang cukup tentang risiko asam ursodeoxycholic pada janin pada trimester pertama kehamilan.

Asam ursodeoxycholic dianggap aman untuk janin dan ibu pada kolestasis intrahepatik kehamilan pada dosis harian sedang dan tinggi27 (20-25 mg / kg).

Pada kolestasis intrahepatik kehamilan, asam ursodeoxycholic diberikan selama (kedua dan) trimester ketiga kehamilan hanya ketika gejala khas, seperti pruritus, muncul.

Sayangnya, jumlah pasien hamil yang diobati dengan asam ursodeoxycholic dengan tindak lanjut yang didokumentasikan dengan cermat sejauh ini terbatas.

Tiga laporan tentang pengobatan asam ursodeoxycholic selama seluruh periode kehamilan menggambarkan asam ursodeoxycholic sebagai zat yang ditoleransi dengan baik tanpa efek teratogenik.

Pada tikus hamil, tidak ada efek samping janin yang signifikan yang diamati ketika asam ursodeoxycholic diberikan dengan dosis harian hingga 2000 mg / kg, kecuali untuk malformasi ekor pada kelompok dosis tertinggi.

Perawatan asam ursodeoxycholic selama menyusui tidak disetujui. Tidak diketahui apakah asam ursodeoxycholic diekskresikan dalam susu selama menyusui.

Substansi tidak terdeteksi dalam ASI pasien dengan sirosis bilier primer selama pengobatan dengan asam ursodeoxycholic.

Gangguan kulit

Eksaserbasi pruritus telah dijelaskan pada pasien dengan sirosis bilier primer pada tahap yang berbeda, meskipun asam ursodeoxycholic meningkatkan gatal pada sekitar 40% pasien dengan sirosis bilier primer pruritus dalam beberapa percobaan.

Efek antikolinstatik asam ursodeoxycholic telah diusulkan untuk bertanggung jawab untuk perbaikan pruritus pada pasien kolestatik, tetapi mekanisme patofisiologis yang mendasari eksaserbasi asam ursodeoxycholic pruritus pada pasien kolestatik tunggal selama fase pengobatan awal sejauh ini belum diketahui.

Pada pasien dengan pruritus khas, pengobatan asam ursodeoxycholic harus dimulai dengan dosis rendah dan harus ditingkatkan perlahan hingga dosis optimal.

Ruam alergi dan reaksi kulit yang terkait mungkin disebabkan oleh bahan pembantu obat daripada asam ursodeoksikolat.

Ruam kulit yang awalnya dikaitkan dengan asam ursodeoxycholic disebabkan oleh alergi terhadap bahan tambahan, sebagaimana dibuktikan oleh tes stimulasi limfosit.

Ruam kulit lichenoid telah dilaporkan pada bayi dengan hepatitis neonatal yang diobati dengan asam ursodeoxycholic, tetapi komponen dari preparat asam ursodeoxycholic yang bertanggung jawab untuk reaksi kulit belum jelas.

Sejarah dan komersialisasi

Asam ursodeoxycholic (ursobilane, ursodesoxycholic, Urso®, Ursolvan®) adalah asam empedu hidrofilik alami yang hadir dalam jumlah kecil dalam empedu manusia.

Penggunaan asam ursodeoxycholic dalam pengobatan penyakit hati berasal dari pengobatan tradisional Tiongkok kuno.

Faktanya, selama berabad-abad, obat Cina ‘yutan’, sediaan bubuk yang berasal dari empedu beruang dewasa yang dikeringkan, digunakan untuk meringankan gangguan hepatobilier.

Pada tahun 1902, Hammarsten pertama kali melaporkan adanya asam empedu yang tidak diketahui dalam empedu beruang kutub yang disebutnya “asam ursocoleinic.”

Pada saat itu, karena kurangnya pengetahuan tentang senyawa steroid, Hammarsten tidak dapat menjelaskan struktur kimia asam empedu baru ini.

Pada tahun 1927, Shoda adalah orang pertama yang mendefinisikan bentuk kimia asam ursodeoxycholic dari empedu beruang hitam Cina.

Shoda menamai asam empedu ini asam urso-deoxycholic karena penemuan awalnya dalam empedu beruang (disebut “ursus” dalam bahasa Latin) dan keyakinannya bahwa itu adalah isomer kimia dari asam deoxycholic.

Pada tahun 1936, Iwasaki, mendefinisikan struktur kimia asam ursodeoxycholic dan ini menyebabkan sintesisnya cukup untuk digunakan dalam penelitian klinis.

Ini pertama kali disintesis di Jepang pada 1950-an karena sifat antagonis kolesterolnya, dan sejak itu telah digunakan dalam pengobatan penyakit batu empedu kolesterol.

Pada tahun 1975, Makino melaporkan studi prospektif pertama pasien batu kandung empedu yang diobati dengan asam ursodeoxycholic yang menunjukkan pembubaran batu empedu.

Pada tahun 1985, Leuschner mengamati untuk pertama kalinya peningkatan tes hati pada pasien dengan hepatitis kronis aktif yang diobati dengan asam ursodeoxycholic untuk melarutkan batu empedu.

Pada tahun 1987, Poupon menyarankan bahwa penggunaan jangka panjang asam ursodeoxycholic aman dan efektif pada pasien yang menderita sirosis bilier primer (PBC).

Ini dipasarkan di Jepang sebagai Urso® oleh Tokyo Tanabe, pemasok utama asam ursodeoxycholic untuk Axcan.

Sejak itu, berbagai penelitian telah menunjukkan efek menguntungkan dari asam ursodeoxycholic pada gangguan hati.

Asam ursodeoxycholic (Urso®) telah memiliki status obat yatim piatu di AS, di mana Axcan Pharma telah merilisnya untuk pengobatan sirosis bilier primer.

Axcan Schwarz memiliki hak pemasaran eksklusif untuk Urso® untuk pengobatan sirosis bilier primer selama 7 tahun mulai akhir 1997.

Uji coba fase II sedang berlangsung di Amerika Utara untuk pengobatan hiperkolesterolemia.

Asam ursodeoxycholic telah dirilis di Kanada untuk sirosis bilier primer, dan juga telah dirilis di Kanada dan Amerika Serikat (sebagai Actigall®; Novartis) untuk pelarutan batu empedu.

Itu dipasarkan sebagai Ursofalk® di Kanada oleh Jouveinal, tetapi perjanjian lisensi ini telah dihentikan sejak Jouveinal diakuisisi oleh Parke-Davis, dan obat tersebut sekarang dipasarkan oleh Axcan Pharma sebagai Urso®.

Asam Ursochol® juga diluncurkan di Spanyol sebagai Ursochol® (Zambon), Ursobilane® (Estedi) dan Ursolite® (Vita) untuk melarutkan batu empedu.

Asam ursodeoxycholic juga menjalani uji klinis fase II di Mayo Clinic, AS, untuk pencegahan kanker kolorektal dan pengobatan hepatitis C.

Uji coba fase II untuk hepatitis C mengevaluasi Urso® dalam kombinasi dengan interferon-α. Asam ursodeoksikolat sedang dalam uji coba multisenter fase II untuk steatohepatitis nonalkohol dan kolangitis sklerosis primer.

Ursolvan® oleh Sanofi-Synthélabo telah menunjukkan sifat imunomodulator, dan kemampuan Ursolvan® dari Sanofi-Synthélabo untuk mencegah penolakan transplantasi hati akut telah diuji dalam uji klinis di Prancis.

Axcan telah memperbarui dua perjanjian dengan Sanofi-Synthélabo untuk penggunaan, pembuatan, dan penjualan Urso® karena berakhirnya tahun 2000 dari perjanjian 10 tahun sebelumnya.

Lisensi baru untuk AS berlaku sampai paten berakhir pada 2008, sedangkan untuk Kanada, Axcan telah memperoleh semua hak paten yang terkait dengan sirosis bilier primer.

Alfa Farmaceutici sedang mengembangkan formulasi larut asam ursodeoxycholic untuk pengobatan penyakit hati dan batu empedu.

Formulasi memungkinkan pemberian obat yang ditargetkan di bagian pertama saluran pencernaan di mana penyerapan optimal. Produk Alfa sedang dalam pengembangan praklinis di Italia.

Dalam praktek klinis saat ini, asam ursodeoxycholic memiliki peran yang pasti dalam pengobatan pasien dengan penyakit hati kolestatik.

Namun, mekanisme aksinya belum sepenuhnya diklarifikasi meskipun banyak penelitian.