Hanya ada 10.000-20.000 neuron penghasil orexin di otak manusia, terutama terletak di daerah perifornikal dan di hipotalamus lateral.
Mereka memproyeksikan secara luas di seluruh sistem saraf pusat , mengatur terjaga , makan, dan perilaku lainnya.
Ada dua jenis peptida orexin dan dua jenis reseptor orexin.
Istilah orexin dan hypocretin adalah sinonim, itu adalah neuropeptida yang mengatur gairah, terjaga dan nafsu makan.
Bentuk narkolepsi yang paling umum , di mana pasien mengalami kehilangan tonus otot yang singkat (cataplexy), disebabkan oleh kekurangan orexin di otak karena penghancuran sel-sel yang memproduksinya.
Hipokretin (orexins) baru-baru ini digambarkan sebagai neuropeptida hipotalamus yang diyakini memiliki peran penting dalam pengaturan keadaan tidur dan bangun. Penemuannya dilaporkan secara independen oleh dua kelompok menggunakan teknik yang berbeda.
Orexin ditemukan pada tahun 1998 sekitar waktu yang sama oleh dua kelompok peneliti independen yang bekerja pada otak tikus.
Satu kelompok menyebutnya orexin, dari orexis, yang berarti “nafsu makan” dalam bahasa Yunani; kelompok lain menyebutnya hipokretin, karena diproduksi di hipotalamus dan memiliki kemiripan yang lemah dengan sekretin, peptida lain.
Lecea dkk. mengidentifikasi pro-hormon pre-prohypocretin dan produk peptidanya hypocretin-1 (Hcrt-1) dan hypocretin-2 (Hcrt-2), dengan sekuensing nukleotida.
Penemuan orexin, orexin-A (Orx-A) dan orexin-B (Orx-B), dilaporkan hampir bersamaan oleh Sakurai et al. yang menggunakan teknik kloning reseptor yatim piatu.
Penggunaan kedua istilah tersebut sekarang menjadi kebutuhan praktis, karena hipokretin digunakan untuk merujuk pada produk gen dan orexin digunakan untuk merujuk pada produk protein.
Ada afinitas yang besar antara sistem orexin di otak tikus dan otak manusia.
Temuan bahwa kadar cairan serebrospinal (CSF) dari peptida ini tidak normal pada pasien narkolepsi telah mendorong penelitian tentang peran potensial peptida ini pada penyakit manusia.
Penemuan
Pada tahun 1998, laporan penemuan orexin / hypocretin diterbitkan hampir bersamaan.
Luis de Lecea, Thomas Kilduff dan rekan mereka melaporkan penemuan sistem hypocretin pada saat yang sama dengan Takeshi Sakurai dari laboratorium Masashi Yanagisawa di University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas.
Dia melaporkan penemuan orexin untuk mencerminkan aktivitas orexigenic (peningkatan nafsu makan) dari peptida ini.
Kedua kelompok juga mengambil pendekatan yang berbeda untuk penemuan mereka. Satu tim tertarik untuk menemukan gen baru yang diekspresikan di hipotalamus.
Pada tahun 1996, para ilmuwan di Scripps Research Institute melaporkan penemuan beberapa gen di otak tikus, termasuk yang mereka sebut “klon 35.”
Mereka mengekstraksi DNA selektif yang ditemukan di hipotalamus lateral. Mereka mengkloning DNA ini dan mempelajarinya menggunakan mikroskop elektron.
Neurotransmiter yang ditemukan di daerah ini anehnya mirip dengan hormon usus secretin, anggota keluarga incretin, itulah sebabnya mereka menamakan hypocretin untuk mewakili anggota hipotalamus dari keluarga incretin.
Pada awalnya, sel-sel ini dianggap berada dan berfungsi hanya di dalam area hipotalamus lateral, tetapi taktik imunositokimia mengungkapkan berbagai proyeksi yang sebenarnya dimiliki area ini dengan bagian lain dari otak.
Sebagian besar proyeksi ini mencapai sistem limbik dan struktur terkaitnya (termasuk amigdala, septum, dan area otak depan basal).
Di sisi lain, Sakurai dan rekan-rekannya mempelajari sistem orexin sebagai reseptor yatim piatu. Untuk tujuan ini, mereka menggunakan garis sel transgenik yang mengekspresikan reseptor anak yatim individu dan kemudian mengekspos mereka ke ligan potensial yang berbeda.
Mereka menemukan bahwa peptida orexin mengaktifkan sel-sel yang mengekspresikan reseptor orexin dan kemudian menemukan ekspresi peptida orexin secara khusus di hipotalamus.
Selanjutnya, ketika peptida orexin diberikan kepada tikus, ia merangsang makan, sehingga menimbulkan nama ‘orexin’.
Tata nama sistem orexin / hypocretin sekarang mengakui sejarah penemuannya. “Hypocretin” mengacu pada gen (s) dan “orexin” mengacu pada protein, yang mencerminkan pendekatan berbeda yang mengarah pada penemuan mereka.
Penggunaan kedua istilah juga merupakan kebutuhan praktis karena “HCRT” adalah simbol genetik standar dalam database seperti GenBank dan “OX” digunakan untuk merujuk pada farmakologi sistem peptida oleh International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
isoform
Ada dua jenis orexin: orexin-A dan orexin-B (hypocretin-1 dan -2). Mereka adalah neuropeptida rangsang dengan sekitar 50% identitas urutan, diproduksi oleh pembelahan protein prekursor tunggal.
orexin-A memiliki panjang 33 asam amino dan memiliki dua ikatan disulfida intrarantai; orexin-B adalah peptida linier dari 28 asam amino.
Orexin adalah peptida yang sangat terkonservasi, ditemukan di semua kelas utama vertebrata.
Tindakan neurokimia hipokretin
Hipokretin diyakini bertindak terutama sebagai neurotransmiter rangsang.
Pemberian hipokretin secara sistemik dan intraserebroventrikular secara langsung merangsang sel-sel sistem lokus coeruleus (LC) noradrenergik pada tikus dan monyet.
Menyarankan peran hipokretin dalam berbagai fungsi saraf pusat yang terkait dengan persarafan noradrenergik, termasuk kewaspadaan, perhatian, pembelajaran, dan memori.
Tindakannya pada neurotransmisi serotonin, histamin, asetilkolin, dan dopamin dianggap sebagai rangsang dan peran fasilitasi dalam asam gamma-aminobutirat (GABA) dan neurotransmisi yang dimediasi glutamat disarankan.
Secara khusus, pemberian orexin-A secara intravena pada tikus menghasilkan pelepasan asam gamma-aminobutirat dan glutamat yang berbeda dalam amigdala padat hipokretin dibandingkan dengan otak kecil, menunjukkan bahwa modulasi neurotransmiter ini tergantung pada persarafan hipokretin.
Fungsi
Awalnya disarankan bahwa sistem orexin terutama terlibat dalam merangsang asupan makanan, berdasarkan temuan bahwa administrasi pusat orexin-A dan orexin-B meningkatkan asupan makanan.
Selain itu, merangsang terjaga, mengatur pengeluaran energi dan memodulasi fungsi visceral. Selain peran utama mereka dalam mengendalikan tidur dan gairah, hipokretin telah terlibat dalam beberapa fungsi, termasuk:
- Pengaturan makanan dan energi.
- Regulasi neuroendokrin.
- Kontrol sistem pencernaan.
- Kontrol sistem kardiovaskular.
- Pengaturan keseimbangan air.
- Modulasi nyeri.
Sebuah peran dalam perilaku juga didalilkan. Badan sel yang bertanggung jawab untuk sintesis hipokretin terletak di bagian tuba hipotalamus, yang disebut pusat makan.
Pengamatan bahwa orexin-A meningkatkan laju metabolisme dan demonstrasi bahwa hipoglikemia yang diinduksi insulin mengaktifkan hingga sepertiga dari neuron yang mengandung hipokretin telah mengarah pada saran bahwa hipokretin adalah mediator metabolisme energi.
Efek neuroendokrin hipokretin termasuk penurunan prolaktin plasma dan hormon pertumbuhan dan peningkatan kadar kortikotropin dan kortisol, insulin, dan hormon luteinizing.
Administrasi pusat hipokretin meningkatkan asupan air, merangsang sekresi asam lambung, dan meningkatkan motilitas usus. Hipokretin meningkatkan tekanan arteri rata-rata dan denyut jantung.
Lokalisasi proyeksi aksonal desendens panjang yang mengandung hipokretin di semua tingkat sumsum tulang belakang menunjukkan peran dalam modulasi sensasi dan nyeri.
Persarafan yang kuat pada daerah kaudal medula sakral menunjukkan peran dalam regulasi fungsi simpatis dan parasimpatis.
Aktivasi lemak coklat
Obesitas pada tikus knockout orexin adalah hasil dari ketidakmampuan preadiposit coklat untuk berdiferensiasi menjadi jaringan adiposa coklat (BAT), yang pada gilirannya mengurangi termogenesis jaringan adiposa coklat.
Diferensiasi jaringan adiposa coklat dapat dipulihkan pada tikus KO ini dengan suntikan orexin. Kekurangan orexin juga telah dikaitkan dengan narkolepsi, gangguan tidur.
Juga, orang-orang narkolepsi lebih cenderung menjadi gemuk. Oleh karena itu, obesitas pada pasien narkolepsi mungkin disebabkan oleh defisiensi orexin yang menyebabkan gangguan termogenesis dan pengeluaran energi.
terjaga
Orexin tampaknya mempromosikan terjaga. Penemuan bahwa mutasi reseptor orexin menyebabkan gangguan tidur narkolepsi anjing di Doberman Pinschers selanjutnya menunjukkan peran penting sistem ini dalam mengatur tidur.
Tikus yang tidak aktif secara genetik yang kekurangan gen orexin juga telah dilaporkan menderita narkolepsi.
Faktanya, pasien narkolepsi dengan defisiensi orexin mengalami peningkatan obesitas daripada penurunan Indeks Massa Tubuh, seperti yang diharapkan jika orexin terutama merupakan peptida yang merangsang nafsu makan.
Indikasi lain bahwa defisit orexin menyebabkan narkolepsi adalah bahwa monyet tidak dapat tidur selama 30-36 jam dan kemudian menyuntikkan mereka dengan neurokimia mengurangi defisit kognitif biasanya terlihat dengan jumlah seperti kehilangan tidur.
Lebih lanjut, analisis luas genom menunjukkan bahwa, selain varian antigen leukosit manusia, manusia narkoleptik juga menunjukkan mutasi gen spesifik pada lokus reseptor alfa sel-T.
Hipokretin pada narkolepsi
Narkolepsi adalah gangguan kewaspadaan primer dengan perkiraan prevalensi 0,03-0,05%. Ini dapat berkembang pada semua usia, tetapi puncak onset adalah pada masa remaja dengan puncak sekunder pada dekade keempat.
Gejala awal biasanya kantuk berlebihan di siang hari, dengan serangan tidur yang tak tertahankan di siang hari.
Gejala lain dari sindrom ini adalah cataplexy, episode singkat kelemahan otot atau kelumpuhan yang dipicu oleh emosi yang kuat, seperti tawa atau kejutan.
Kelumpuhan tidur, yang merupakan gejala karena atonia persisten dari gerakan mata cepat (REM) tidur saat bangun dan halusinasi hipnogogik atau gambar mimpi, yang secara khas terjadi pada awal tidur.
Periode singkat perilaku otomatis juga dapat terjadi, cerminan gangguan tidur singkat (“mimpi mikro”) dalam keadaan mengantuk.
Studi hipokretin pada narkolepsi
Pada tahun 1999, Lin dkk. menunjukkan mutasi pada gen reseptor hipokretin 2 pada narkolepsi anjing.
Temuan berikutnya bahwa tikus yang kekurangan reseptor hipokretin menunjukkan penghentian perilaku yang mirip dengan gejala transisi langsung narkolepsi (misalnya katapleksi) dari terjaga ke tidur REM.
Gangguan gaya berjalan sebelumnya dan aktivitas goyang selama episode penangkapan perilaku menyebabkan pengakuan pentingnya potensi hipokretin dalam tidur, gairah, dan gairah.
Model hewan narkolepsi menunjukkan beberapa variabilitas cacat yang menyebabkan sindrom mirip narkolepsi.
Pada caral murine, interupsi kedua jenis jalur reseptor hipokretin, orexin-A dan orexin-B, diperlukan untuk menghasilkan temuan narkolepsi, sedangkan pada caral anjing narkolepsi, defek yang dominan ada pada reseptor orexin.
Pemberian orexin-A intravena ke anjing narkolepsi (Dobermans) mengurangi cataplexy dan menormalkan tidur dan durasi terjaga.
Asupan makanan
Orexin meningkatkan keinginan untuk makan dan berkorelasi dengan fungsi zat yang mendorong produksinya. Orexin juga meningkatkan ukuran makanan dengan menekan umpan balik penghambatan postestif.
Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa efek stimulasi orexin dalam makanan mungkin disebabkan oleh gairah umum tanpa harus meningkatkan asupan makanan total.
Temuan tinjauan menunjukkan bahwa hiperglikemia yang terjadi pada tikus karena kebiasaan diet tinggi lemak menyebabkan penurunan sinyal reseptor orexin 2, dan reseptor orexin mungkin menjadi target terapi di masa depan.
Kurang tidur menyebabkan kekurangan energi.
Untuk menebus kekurangan energi ini, banyak orang makan makanan tinggi karbohidrat dan tinggi lemak yang pada akhirnya dapat menyebabkan kesehatan yang buruk dan penambahan berat badan.
Nutrisi makanan lainnya, asam amino, juga dapat mengaktifkan neuron orexin, dan dapat menekan respons glukosa neuron orexin pada konsentrasi fisiologis, menyebabkan keseimbangan energi yang dipertahankan orexin di luar siklus normalnya.
Kecanduan
Studi tentang implikasi orexin dalam kecanduan nikotin memiliki hasil yang beragam.
Misalnya, memblokir reseptor orexin-1 dengan antagonis orexin selektif SB-334.867 mengurangi pemberian sendiri nikotin pada tikus dan perokok yang mengalami kerusakan pada insula, wilayah otak yang mengatur hasrat dan mengandung reseptor orexin. -1, hilang keinginan untuk merokok.
Namun, penelitian lain pada tikus yang menggunakan antagonis reseptor orexin ganda TCS 1102 belum menemukan efek serupa.
Metabolisme lipid
Baru-baru ini, orexin-A (OXA) telah terbukti memiliki efek langsung pada satu aspek metabolisme lipid. OXA merangsang penyerapan glukosa dalam adiposit 3T3-L1 dan peningkatan penyerapan energi disimpan sebagai lipid (triasilgliserol). OXA meningkatkan lipogenesis.
Ini juga menghambat lipolisis dan merangsang sekresi adiponektin. Efek ini diyakini dikonfirmasi terutama melalui jalur PI3K karena inhibitor jalur ini (LY294002) sepenuhnya memblokir efek OXA pada adiposit.
Hubungan antara OXA dan metabolisme lipid adalah baru dan saat ini sedang diselidiki lebih lanjut.
Obesitas pada tikus knockout orexin dikaitkan dengan gangguan termogenesis jaringan adiposa coklat.
Suasana hati
Tingkat tinggi orexin-A telah dikaitkan dengan kebahagiaan pada subyek manusia, sementara tingkat rendah telah dikaitkan dengan kesedihan.
Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan kadar orexin-A dapat meningkatkan mood pada manusia, menjadikannya pengobatan di masa depan untuk gangguan seperti depresi.
Hipokretin dalam cairan serebrospinal
Ada beberapa penelitian tentang hipokretin dalam cairan serebrospinal manusia. Karya yang diterbitkan hingga saat ini telah menguji keberadaan orexin-A saja dan bukan orexin-B. Kadar orexin-A cairan serebrospinal pada orang dewasa sehat berada dalam kisaran yang sempit (250-280 pg/ml).
Sebuah penelitian baru-baru ini tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kadar hipokretin sehubungan dengan jenis kelamin atau usia, dan menyimpulkan bahwa kadar hipokretin yang sangat rendah atau tidak terdeteksi dalam cairan serebrospinal merupakan temuan abnormal pada usia berapa pun.
Studi awal oleh Nishino et al. menemukan bahwa 7 dari 9 pasien dengan narkolepsi-katapleksi memiliki kadar hipokretin yang tidak terdeteksi dalam cairan serebrospinal. Dari 2 pasien dengan hipokretin yang terdeteksi, satu berada dalam kisaran kontrol dan yang lainnya mengalami peningkatan kadar.
Kedua pasien tersebut tidak dapat dibedakan dengan pasien narkolepsi lainnya. Para penulis menyarankan bahwa pasien ini mungkin memiliki defek reseptor hipokretin daripada defisiensi produksi hipokretin.
Ripley dkk. telah melaporkan kadar hipokretin yang tidak terdeteksi dalam cairan serebrospinal dari 32 dari 36 pasien yang dievaluasi. Dalam 4 sisanya, kadar hipokretin berada di bawah kisaran kontrol.
Ada dua penelitian yang meneliti sel hipokretin postmortem di otak pasien narkolepsi. Keduanya menemukan pengurangan yang mengejutkan, menjadi sekitar 10% dari jumlah normal neuron hipokretin, di otak narkolepsi.
Dalam studi awal ada kehilangan sel tanpa gliosis atau tanda-tanda peradangan. Namun, dalam penelitian lain ada bukti gliosis di daerah sel hipokretin, menyiratkan bahwa proses degeneratif adalah penyebab hilangnya sel hipokretin pada narkolepsi.
Dukungan lain untuk hipotesis degeneratif adalah temuan mereka tentang jumlah astrosit yang lebih besar di hipotalamus pasien narkolepsi daripada kontrol.
Tidak adanya neuron hipokretin dapat dijelaskan dengan mekanisme yang meliputi neurodegenerasi, kegagalan perkembangan, penurunan sintesis atau pelepasan hipokretin, atau beberapa mutasi pada sekuens DNA yang mengkode hipokretin (walaupun hanya 1 dari 74 pasien narkolepsi yang diperiksa menunjukkan mutasi).
Neuron orexin
Neurotransmitter
Neuron orexinergik telah terbukti sensitif terhadap:
- Entri reseptor glutamat metabotropik grup III.
- Reseptor cannabinoid1.
- Heterodimer reseptor CB1-OX1.
- reseptor adenosin A1.
- reseptor M3 muskarinik.
- Reseptor serotonin 5-HT1A.
- reseptor neuropeptida Y.
- reseptor kolesistokinin A.
- Katekolamin.
Serta ghrelin, leptin dan glukosa. Neuron retinergic sendiri mengatur pelepasan asetilkolin, serotonin, dan norepinefrin.
Neuron orexinergik dapat dibedakan menjadi dua kelompok berdasarkan konektivitas dan fungsionalitas.
Neuron orexinergik dalam kelompok hipotalamus lateral terkait erat dengan fungsi terkait penghargaan, seperti preferensi tempat yang dikondisikan.
Neuron-neuron ini secara istimewa mempersarafi area tegmental ventral dan korteks prefrontal ventromedial. Berbeda dengan neuron hipotalamus lateral, kelompok neuron orexinergik dorsal perifornia terlibat dalam fungsi yang berhubungan dengan gairah dan respon otonom.
Neuron ini memproyeksikan antara hipotalamus, serta batang otak, di mana pelepasan orexin memodulasi berbagai proses otonom.
Penggunaan klinis
Sistem orexin / hypocretin adalah target dari obat insomnia sumorexant, yang bekerja dengan cara memblokir kedua reseptor orexin.
Suvorexant telah menjalani tiga uji coba fase III dan disetujui pada tahun 2014 oleh Food and Drug Administration (FDA) AS setelah ditolak persetujuannya pada tahun sebelumnya. Ini dipasarkan sebagai Belsomra.
Pada tahun 2016, Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Texas mendaftarkan uji klinis untuk penggunaan suvoreksan pada orang dengan ketergantungan kokain. Mereka berencana untuk mengukur reaktivitas kecemasan dan stres.
Penggunaan potensial lainnya
Orexin intranasal mampu meningkatkan kognisi pada primata, terutama dalam situasi kurang tidur, yang dapat memberikan kesempatan untuk pengobatan kantuk berlebihan di siang hari.
Hipokretin pada gangguan neurologis dan psikiatri
Peran hipokretin pada penyakit neurologis lainnya belum ditetapkan.
Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa kadar hipokretin dalam cairan serebrospinal tidak berbeda secara signifikan antara dua kelompok, satu dengan penyakit neuroimun dan yang lainnya dengan penyakit non-neuroimun dan kontrol normal.
Dalam analisis subkelompok, para peneliti menemukan bahwa 4 dari 10 pasien dengan sindrom Guillain-Barré memiliki tingkat orexin-A yang jauh lebih rendah daripada kontrol.
Studi lain menunjukkan rendahnya kadar hipokretin dalam cairan serebrospinal pada pasien dengan perdarahan subarachnoid, schwannoma akustik, dan trauma kepala, mungkin disebabkan oleh kerusakan dan/atau disfungsi hipotalamus.
Proyeksi hipokretin padat ke daerah noradrenergik, serotonergik, dopaminergik, kolinergik, dan asam gamma-aminobutirat / glutamat di otak menunjukkan kemungkinan peran dalam gangguan psikiatri dan neuropsikiatri.
Sistem hipokretin dapat menjadi penting dalam gangguan afektif, seperti depresi berat dan gangguan afektif bipolar.
Hipotesis monoamina (hipotesis amina biogenik) tentang depresi menunjukkan bahwa neurotransmisi norepinefrin dan/atau serotonin yang disfungsional atau kurang berfungsi mendasari gejala-gejala depresi.
Baru-baru ini, penekanan telah bergeser ke kemungkinan peran neuropeptida dalam etiologi dan pengobatan depresi. Keterlibatan sistem hipokretin dalam depresi disarankan karena alasan neuroanatomi dan farmakologis.
Satu-satunya zat yang diketahui mempersarafi semua area otak yang relevan yang terlibat dalam neurobiologi depresi adalah hipokretin dan persarafan rangsang dari lokus coeruleus dan daerah raphe dorsal, stimulasi dopamin dan asetilkolin dan tindakan prohistaminergik menunjukkan efek antidepresan.
Kemungkinan terapeutik ini masih harus diklarifikasi dengan studi yang sesuai.