Dipasarkan dengan nama Daraprim, itu adalah obat yang digunakan dengan leucovorin untuk mengobati toksoplasmosis dan cystodysporosis.
Hal ini juga digunakan dengan dapson sebagai pilihan lini kedua untuk mencegah pneumonia Pneumocystis jirovecii (sebelumnya dikenal sebagai P. carinii) pada orang dengan HIV / AIDS.
Itu sebelumnya digunakan untuk malaria tetapi tidak lagi direkomendasikan karena resistensi. Pirimetamin diminum.
Efek samping yang umum termasuk gangguan gastrointestinal, reaksi alergi parah, penekanan sumsum tulang . Seharusnya tidak digunakan oleh orang-orang dengan kekurangan folat yang mengakibatkan anemia.
Ada kekhawatiran bahwa hal itu dapat meningkatkan risiko kanker. Meskipun kadang-kadang digunakan selama kehamilan, tidak jelas apakah pirimetamin aman untuk bayi.
Pirimetamin diklasifikasikan sebagai antagonis asam folat. Ia bekerja dengan menghambat metabolisme asam folat dan karena itu produksi DNA.
Dokter Anda akan meresepkan obat lain (asam folat / folinat) untuk mencegah masalah darah yang disebabkan oleh pirimetamin.
Pyrimethamine ditemukan pada tahun 1952 dan mulai digunakan secara medis pada tahun 1953. Ini termasuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, obat paling efektif dan teraman yang dibutuhkan dalam sistem kesehatan.
Di Amerika Serikat pada tahun 2015 itu tidak tersedia sebagai obat generik dan harganya meningkat dari $ 13,50 menjadi $ 750 per tablet ($ 75.000 untuk satu perawatan).
Di bagian lain dunia ini tersedia sebagai obat generik dan biayanya hanya $0,05 hingga $0,10 per dosis.
Bagaimana cara menggunakan tablet pirimetamin?
Minum obat ini melalui mulut, biasanya sekali atau dua kali sehari, atau seperti yang diarahkan oleh dokter Anda. Minum obat ini dengan makanan untuk mengurangi mual dan muntah.
Jika muntah parah atau berlanjut, dokter Anda dapat menurunkan dosis atau menginstruksikan Anda untuk berhenti minum obat ini. Ikuti penjelasan dokter yang merawat Anda dengan cermat.
Minum banyak cairan untuk mencegah masalah ginjal jika Anda mengonsumsi obat pirimetamin.
Tablet pirimetamin bekerja paling baik ketika jumlah obat dalam sistem Anda disimpan pada tingkat yang tidak berubah.
Karena itu, minum obat ini dan antiparasit lainnya secara teratur, persis seperti yang ditentukan oleh dokter Anda. Untuk membantu Anda mengingat, minumlah tablet pirimetamin Anda pada waktu yang sama setiap hari.
Dosis yang ditentukan oleh dokter yang merawat didasarkan pada kondisi medis Anda, jenis infeksi, usia pasien, dan respons terhadap pengobatan. Berapa lama Anda akan minum obat ini tergantung pada infeksi Anda.
Dokter Anda harus hati-hati menyesuaikan dosis Anda untuk mengobati infeksi Anda dan mencegah efek samping yang serius. Jangan minum obat pirimetamin lebih atau kurang dari yang ditentukan. Jangan berhenti meminumnya sebelum mengisi resep ini kecuali dokter Anda memberi tahu Anda, bahkan jika Anda merasa lebih baik.
Melewatkan atau mengubah dosis tanpa persetujuan dokter dapat meningkatkan jumlah parasit, membuat infeksi lebih sulit diobati (resistensi), atau memperburuk efek samping.
Dosis dan Administrasi
Pirimetamin sering diberikan dalam kombinasi dengan obat lain.
Kemoprofilaksis malaria : dewasa dan anak di atas 10 tahun, 25 mg seminggu sekali; anak-anak 5 sampai 10 tahun, 12,5 mg seminggu sekali; bayi dan anak di bawah 5 tahun, 6,25 mg seminggu sekali.
Profilaksis harus dimulai 1 minggu sebelum tiba di daerah endemik dan dilanjutkan seminggu sekali. Setelah kembali ke daerah non-malaria, dosis harus dipertahankan selama 4 minggu.
Regimen yang direncanakan untuk mencakup penyembuhan supresif harus diperluas melalui periode karakteristik dari kekambuhan awal dan kekambuhan lambat selama setidaknya 10 minggu dalam setiap kasus.
Pengobatan serangan akut : gunakan pirimetamin di daerah di mana hanya ada plasmodia yang rentan. Obat ini tidak direkomendasikan hanya untuk pengobatan serangan akut malaria pada orang yang tidak kebal.
Skizontosida kerja cepat (klorokuin, amodiakuin, kinakrin, atau kina) diindikasikan untuk pengobatan serangan akut. Namun, dosis bersama pirimetamin 25 mg setiap hari selama 2 hari akan memulai pengendalian penularan dan penyembuhan supresif.
Dalam kasus keadaan di mana pirimetamin harus digunakan sendiri pada orang semi-imun, dosis dewasa untuk serangan akut adalah 50 mg setiap hari selama 2 hari; anak-anak berusia 4 hingga 10 tahun dapat menerima 25 mg setiap hari selama 2 hari.
Dalam kedua kasus, penyembuhan klinis harus diikuti dengan rejimen seminggu sekali yang dijelaskan di atas. Pirimetamin harus diberikan bersamaan dengan sulfalena atau sulfadoksin sebagai dosis tunggal.
Dewasa dan anak-anak di atas 14 tahun, 50 hingga 75 mg pirimetamin dengan 1 hingga 1,5 g sulfalena atau sulfadoksin; anak-anak berusia 9 hingga 14 tahun, 50 mg pirimetamin dengan 1 g sulfalena atau sulfadoksin.
Anak-anak berusia 4 hingga 8 tahun, 25 mg pirimetamin dengan 500 mg sulfalena atau sulfadoksin; anak di bawah 4 tahun, 12,5 mg pirimetamin dengan 250 mg sulfalena atau sulfadoksin.
Dosis tunggal sudah cukup untuk menghilangkan parasit aseksual dari darah kebanyakan pasien.
Toksoplasmosis : Pirimetamin harus diberikan bersamaan dengan sulfadiazin atau sulfonamida lain.
Dewasa dan anak-anak di atas 6 tahun, dosis awal 50 mg pirimetamin diikuti dengan 25 mg pirimetamin diberikan setiap hari dengan 150 mg / kg (maksimum 4 g) sulfadiazin setiap hari dalam 4 dosis terbagi.
Anak usia 2 sampai 6 tahun, dosis awal pirimetamin 25 mg diikuti dengan 12,5 mg pirimetamin diberikan setiap hari dengan 150 mg / kg (maksimum 2 g) sulfadiazin setiap hari dalam 4 dosis terbagi.
Anak 10 bulan sampai 2 tahun, 12,5 mg pirimetamin diberikan setiap hari dengan 150 mg / kg (maksimum 1,5 g) sulfadiazin setiap hari dalam 4 dosis terbagi.
Bayi 3 sampai 9 bulan: 6,25 mg pirimetamin diberikan setiap hari dengan 100 mg / kg (maksimum 1 g) sulfadiazin setiap hari dalam 4 dosis terbagi.
Bayi di bawah 3 bulan, 6,25 mg pirimetamin setiap hari diberikan dengan 100 mg / kg (maksimum 750 mg) sulfadiazin diberikan dalam 4 dosis terbagi setiap hari.
Pengobatan : pengobatan harus dilanjutkan selama 3 sampai 6 minggu. Dosis Anda mungkin perlu dikurangi setengahnya setelah Anda mengonsumsi pirimetamin selama 1 hingga 3 minggu (setelah 2 hingga 4 hari untuk anak-anak).
Jika terapi tambahan diindikasikan, periode 2 minggu harus berlalu antara perawatan. Ambil dengan makanan jika pirimetamin mengganggu perut Anda atau mempengaruhi nafsu makan Anda.
Penggunaan medis
Pirimetamin biasanya diberikan dengan sulfonamida dan asam folinat.
Ini digunakan untuk pengobatan toksoplasmosis, actinomycosis, dan isosporiasis, dan untuk pengobatan dan pencegahan pneumonia Pneumocystis jirovecii.
Toksoplasmosis
Pirimetamin juga digunakan dalam kombinasi dengan sulfadiazin untuk mengobati toksoplasmosis aktif. Kedua obat mengikat target enzim yang sama sebagai obat trimetoprim dan sulfametoksazol-dihidrofolat reduktase dan dihidropteroat sintase, masing-masing.
Pirimetamin juga telah digunakan dalam beberapa percobaan untuk mengobati retinokoroiditis.
Pertimbangan kehamilan
Pirimetamin diberi label kehamilan kategori C di Amerika Serikat. Sampai saat ini, tidak ada bukti yang cukup tentang risikonya pada kehamilan atau efeknya pada janin.
Malaria
Ini terutama aktif terhadap Plasmodium falciparum, tetapi juga terhadap Plasmodium vivax. Karena munculnya strain P. falciparum yang resisten terhadap pirimetamin, pirimetamin saja sekarang jarang digunakan.
Dalam kombinasi dengan sulfonamida kerja panjang seperti sulfadiazin, digunakan secara luas, seperti pada Fansidar, meskipun resistensi terhadap kombinasi ini meningkat.
Kontraindikasi dan tindakan pencegahan
Di daerah yang diketahui atau diduga resisten terhadap pirimetamin atau senyawa terkait, profilaksis alternatif harus digunakan.
Meskipun dokter akan meresepkan asam folat/folinic untuk mencegah kadar folat yang rendah. Pirimetamin dikontraindikasikan pada orang dengan anemia defisiensi folat.
Menggunakan pirimetamin selama kehamilan dapat membahayakan bayi yang belum lahir. Gunakan alat kontrasepsi yang efektif untuk mencegah kehamilan saat menggunakan obat ini, dan beri tahu dokter Anda jika Anda hamil.
Pengobatan diindikasikan hanya untuk wanita yang tes serologisnya menjadi positif selama kehamilan dan wanita yang menunjukkan peningkatan titer antibodi terhadap Toksoplasma selama kehamilan.
Meskipun mata kadang-kadang terpengaruh selama serangan akut yang didapat, toksoplasmosis okular dianggap oleh sebagian besar otoritas sebagai manifestasi akhir dari infeksi kongenital.
Karena itu, dalam banyak kasus, penyakit mata tidak mencerminkan bahaya bagi janin. Wanita hamil harus dirawat hanya jika ada peningkatan titer atau jika cedera mata mengancam penglihatan ibu.
Pemberian asam folinat secara bersamaan dianjurkan ketika pirimetamin digunakan untuk pengobatan toksoplasmosis selama kehamilan.
Pada toksoplasmosis, risiko akibat pemberian pirimetamin dosis tinggi harus diimbangi dengan bahaya aborsi atau malformasi janin akibat infeksi.
Toksoplasmosis diyakini tidak menginfeksi janin sebelum minggu keenam kehamilan dan jarang terjadi pada awal plasentasi.
Pirimetamin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati atau ginjal. Pirimetamin dapat memperburuk defisiensi folat karena penyakit bawaan atau malnutrisi.
Ketika sulfonamida diberikan dalam kombinasi, asupan cairan yang memadai harus dipastikan untuk meminimalkan risiko kristaluria.
Dosis pirimetamin yang diperlukan untuk pengobatan toksoplasmosis adalah 10 sampai 20 kali dosis antimalaria yang direkomendasikan dan mendekati tingkat toksik. Jika tanda-tanda defisiensi asam folat muncul, kurangi dosis atau hentikan pengobatan berdasarkan respons pasien.
Asam folinat dapat diberikan dalam dosis 5 sampai 15 mg per oral, iv, atau im. setiap hari selama 3 hari, atau sesuai kebutuhan untuk mengembalikan trombosit yang tertekan atau jumlah sel darah putih ke tingkat yang aman.
Anjurkan pasien untuk menjauhkan pirimetamin dari jangkauan anak-anak karena konsumsi yang tidak disengaja dapat menyebabkan kematian.
Dosis yang dianjurkan untuk menekan malaria tidak boleh dilampaui. Pada pasien yang menerima dosis tinggi, seperti untuk pengobatan toksoplasmosis, jumlah darah mingguan, termasuk jumlah trombosit, harus dilakukan.
Pada pasien dengan gangguan kejang, dosis “awal” yang lebih rendah (untuk toksoplasmosis) dianjurkan untuk menghindari potensi toksisitas pirimetamin pada sistem saraf.
Efek samping
Sebelum menggunakan obat ini, beri tahu dokter atau apoteker riwayat kesehatan Anda, terutama dari:
Kejang, masalah ginjal, masalah hati, jenis tertentu dari jumlah sel darah merah yang rendah (anemia megaloblastik karena kadar asam folat yang rendah).
Rendahnya kadar asam folat pada kondisi lain (seperti malnutrisi, masalah penyerapan makanan, alkoholisme), jumlah sel darah merah/putih rendah, jumlah sel darah (trombosit) rendah.
Ketika dosis yang lebih tinggi digunakan, seperti dalam pengobatan toksoplasmosis, pirimetamin dapat menyebabkan gejala gastrointestinal seperti mual, muntah, glositis, anoreksia, dan diare.
Ruam juga terlihat, yang mungkin menunjukkan reaksi hipersensitivitas, terutama dalam kombinasi dengan sulfonamid. Efek pada sistem saraf pusat termasuk ataksia, tremor, dan kejang.
Efek samping hematologi seperti trombositopenia, leukopenia, dan anemia juga dapat terjadi.
Beberapa orang yang menggunakan obat ini dapat mengalami efek samping yang serius, termasuk masalah darah, terutama pada dosis yang lebih tinggi.
Risiko ini dapat dikurangi dengan penggunaan asam folat/folinic dan tes darah secara teratur. Beritahu dokter Anda segera jika Anda memiliki gejala berikut:
Mudah memar / berdarah, tanda-tanda infeksi serius (seperti demam tinggi, menggigil parah, sakit tenggorokan terus-menerus), tanda-tanda jumlah sel darah merah yang rendah (seperti kelelahan parah, bibir pucat, kuku dan kulit), detak jantung cepat, pernapasan dengan aktivitas kebiasaan, lidah bengkak/sakit.
Segera dapatkan bantuan medis jika Anda mengalami efek samping yang sangat serius, antara lain: urin berdarah/merah muda, nyeri dada, detak jantung lambat, cepat, atau tidak teratur.
Jika Anda melihat efek lain yang tidak tercantum di atas, hubungi dokter atau apoteker Anda.
Interaksi
Interaksi obat dapat mengubah cara kerja pirimetamin, obatnya, atau meningkatkan risiko efek samping yang serius.
Agen antifolat lain seperti metotreksat dan trimetoprim dapat mempotensiasi aksi antifolat pirimetamin, yang menyebabkan kemungkinan defisiensi folat, anemia, dan diskrasia darah lainnya.
Beberapa produk yang dapat berinteraksi dengan obat ini meliputi:
Lorazepam, penisilamin, obat sulfa (seperti sulfametoksazol).
Obat-obatan yang dapat menurunkan kadar folat (seperti fenitoin, trimetoprim).
Obat-obatan yang dapat menurunkan jumlah darah (seperti proguanil, AZT, kemoterapi), termasuk metotreksat, daunorubisin, dan sitosin.
Mekanisme aksi
Pirimetamin mengganggu regenerasi asam tetrahidrofolat dari dihidrofolat dengan penghambatan kompetitif enzim dihidrofolat reduktase.
Asam tetrahidrofolat sangat penting untuk sintesis DNA dan RNA pada banyak spesies, termasuk protozoa. Pyrimethamine juga telah ditemukan untuk mengurangi ekspresi SOD1, protein kunci yang terlibat dalam amyotrophic lateral sclerosis.
Obat lain
Pirimetamin biasanya diberikan dengan asam folinat dan sulfadiazin.
Sulfonamida (misalnya, sulfadiazin) menghambat sintetase dihidropteroat, suatu enzim yang terlibat dalam sintesis asam folat dari asam para-aminobenzoat.
Oleh karena itu, sulfonamida bekerja secara sinergis dengan pirimetamin dengan menghalangi enzim berbeda yang diperlukan untuk sintesis asam folat.
Asam folinat (leucovorin) adalah turunan asam folat yang diubah menjadi tetrahidrofolat, bentuk aktif utama asam folat, secara in vivo, tanpa bergantung pada dihidrofolat reduktase.
Asam folinat mengurangi efek samping yang berhubungan dengan defisiensi folat pada pasien.
Mekanisme resistensi
Resistensi terhadap pirimetamin tersebar luas. Mutasi pada gen malaria untuk dihydrofolate reductase dapat mengurangi efektivitasnya.
Mutasi ini menurunkan afinitas pengikatan antara pirimetamin dan dihidrofolat reduktase melalui hilangnya ikatan hidrogen dan interaksi sterik.
Sejarah
Ilmuwan Amerika pemenang Hadiah Nobel Gertrude Elion mengembangkan obat di Burroughs-Wellcome (sekarang bagian dari GlaxoSmithKline) untuk memerangi malaria. Pirimetamin telah tersedia sejak tahun 1953.
Pada tahun 2010, GlaxoSmithKline menjual hak pemasaran Daraprim ke CorePharma. Imax Laboratories berusaha untuk membeli CorePharma pada tahun 2014 dan menyelesaikan akuisisi, termasuk Daraprim, pada bulan Maret 2015.
Pada Agustus 2015, hak tersebut dibeli oleh Turing Pharmaceuticals. Belakangan, Turing menjadi terkenal karena kontroversi kenaikan harga ketika dia menaikkan harga dosis obat di pasar AS dari $ 13,50 menjadi $ 750, meningkat 5,500%.
Ketersediaan dan harga
Di Amerika Serikat, mulai tahun 2015, dengan akuisisi oleh Turing Pharmaceuticals Amerika Serikat atas hak pemasaran tablet Daraprim, Daraprim menjadi satu item apotek khusus dan harga Daraprim meningkat .
Biaya kursus bulanan untuk seseorang dengan dosis 75 mg meningkat menjadi sekitar $ 75.000 / bulan, atau $ 750 per tablet.
Pasien rawat jalan tidak lagi dapat memperoleh Daraprim dari apotek komunitas mereka, tetapi hanya melalui apotek tunggal, Apotek Khusus Walgreens, dan institusi tidak dapat lagi memesan dari grosir umum mereka, tetapi harus membuka rekening dengan program Daraprim Direct.
Presentasi oleh Retrophin, sebuah perusahaan yang dipimpin oleh Martin Shkreli , CEO Turing, dari mana Turing memperoleh hak atas Daraprim.
Mereka menyarankan bahwa sistem distribusi tertutup dapat mencegah pesaing generik dari memperoleh obat secara legal untuk studi bioekivalensi yang diperlukan oleh Food and Drug Administration untuk menyetujui obat generik.
Martin Shkreli , CEO Turing, membela kenaikan harga dengan mengatakan, “Jika ada perusahaan yang menjual Aston Martin seharga sepeda, dan kita membeli perusahaan itu dan memintanya untuk membebankan harga Toyota, saya tidak akan . ” . Saya pikir itu harus menjadi kejahatan.
Sebagai akibat dari reaksi tersebut, Shkreli menyewa sebuah firma hubungan masyarakat untuk membantu menjelaskan pemindahan dananya. Turing Pharmaceuticals mengumumkan pada 24 November 2015 “bahwa obat itu tidak akan menurunkan harga jual obat itu sama sekali,” tetapi akan menawarkan berbagai program bantuan pasien.
Namun, reporter New York Times Andrew Pollack mencatat bahwa program ini “adalah standar untuk perusahaan yang menjual obat-obatan yang sangat mahal. Mereka memungkinkan pasien untuk mendapatkan obat dan pada saat yang sama menyerahkan sebagian besar biaya ke perusahaan asuransi dan pembayar pajak.
Kenaikan harga telah dikritik keras oleh kelompok medis seperti HIV Medicine Associates dan Infectious Disease Society of America.
Pada tahun 2016, sekelompok siswa SMA Sydney Grammar dengan dukungan University of Sydney menyiapkan pirimetamin sebagai ilustrasi bahwa sintesisnya relatif mudah dan kenaikan harga tidak dapat dibenarkan.
Shkreli mengatakan para siswa tidak bersaing, kemungkinan karena studi bioekivalensi yang diperlukan memerlukan sampel obat yang ada yang disediakan langsung oleh perusahaan, dan tidak hanya dibeli dari apotek, yang mungkin ditolak oleh Turing.
Di India, lebih dari selusin perusahaan farmasi membuat dan menjual tablet pirimetamin, dan beberapa kombinasi pirimetamin generik tersedia dengan harga mulai dari US $ 0,04 hingga US $ 0,10 masing-masing (3-7 rupee).
Di Inggris, obat yang sama tersedia dari GSK dengan harga US$20 (£13) untuk 30 tablet (masing-masing sekitar $0,66).
Di Australia, obat ini tersedia di sebagian besar apotek dengan harga US$9,35 (A$12,99) untuk 50 tablet (masing-masing sekitar US$0,18).
Di Brazil, obat tersebut tersedia dengan harga R$0,07 per pil atau sekitar US$0,02.
Di Kanada, obat tersebut dilaporkan telah dihentikan pada tahun 2013, tetapi rumah sakit dapat memproduksi obat tersebut di rumah jika diperlukan.
Per Desember 2015, Daraprim diimpor ke Kanada langsung dari GlaxoSmithKline plc (GSK) Inggris dan tersedia dari apotek online seharga US $ 2,20 per tablet.
Di Swiss, obat tersebut tersedia dengan harga US$9,45 (CHF9.05) untuk 30 tablet (sekitar US$0,32 per buah).
Pada 22 Oktober 2015, Imprimis Pharmaceuticals mengumumkan bahwa mereka telah menyediakan formulasi senyawa pirimetamin dan leucovorin yang dapat disesuaikan dalam kapsul untuk diminum mulai dari $99,00 untuk botol 100-hitungan di Amerika Serikat.
Penyelidikan
Pada tahun 2011, para peneliti menemukan bahwa pirimetamin dapat meningkatkan aktivitas -hexosaminidase, yang dapat memperlambat perkembangan penyakit Tay-Sachs onset lambat. Itu sedang dievaluasi dalam uji klinis sebagai pengobatan untuk amyotrophic lateral sclerosis.